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學術前沿：我國科研團隊在T細胞免疫活性研究領域取得新進展

健康知識養生常識

雖然免疫治療策略在抗腫瘤研究中取得了令人鼓舞的成績 ， 但是由于免疫系統的復雜性以及腫瘤微環境的異質性 ， 免疫治療在臨床腫瘤患者中的綜合響應率仍然較低（不足30%） 。 基于免疫激活策略的腫瘤治療效果很大程度上依賴于免疫T細胞在腫瘤中的殺傷活性 。 然而 ， 腫瘤中浸潤的T細胞可能受到腫瘤微環境的影響 ， 導致其降低或喪失活性（包括增殖和免疫活性等） ， 這一現象被稱為T細胞“耗竭” 。
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由于T細胞存在“耗竭”現象 ， 我們通過傳統方法認為的腫瘤中效應T細胞的數量 ， 可能無法準確反映其免疫活性 。 因此 ， 對于腫瘤中T細胞在體免疫活性的探索對于腫瘤治療調控和預后評價具有重要意義 。 目前 ， 針對T細胞活性的在體成像策略主要包括以下幾種：直接細胞標記、抗體結合靶向、對受體或細胞因子等的標記和報告基因策略 。 然而 ， 這些針對T細胞的活體成像方法主要是基于細胞特異性標志物的生物結合靶向策略 ， 主要反映的是T細胞的數量和受體分布 ， 難以準確揭示T細胞的免疫活性 。
近日 ， 廈門大學公共衛生學院分子影像暨轉化醫學研究中心、分子疫苗學和分子診斷學國家重點實驗室周子健團隊與新加坡國立大學陳小元教授和廣州醫科大學郭偉圣教授合作在國際頂級學術期刊NatureNanotechnology上發表了題為“TargetingtheactivityofTcellsbymembranesurfaceredoxregulationforcancertheranostics”的研究論文 。 該研究針對T細胞在活性氧微環境中發生免疫活性耗竭的關鍵科學問題 ， 首次利用化學生物學手段靶向捕獲T細胞膜表面活性氧 ， 實現了T細胞免疫活性的在體可視化調控 。
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針對活性氧環境中T細胞衰竭而失去免疫活性的關鍵科學問題 ， 我們構建了一種T細胞靶向的膜融合脂質體 ， T-Fulips（圖1） 。 它與T細胞靶向膜融合后 ， 將一種經典的活性氧捕獲劑2,2,6,6-四甲基哌啶（TEMP）分子展示到T細胞的表面 ， 捕獲T細胞膜表面的活性氧 ， 從而提升T細胞在活性氧環境中的免疫活性 。 同時 ， TEMP分子本身由逆磁性被氧化為順磁性的TEMPO ， 激活磁共振成像 ， 實現了T細胞免疫活性的可視化調控 。
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圖1:（a）T-Fulips組分及結構示意圖；（b）T-Fulips及同型對照Iso-Fulips透射電鏡圖
本研究中 ， T細胞膜上的TEMP基團可充當活性氧“誘餌” ， 使T細胞免受氧化引起的表面自由-SH基團變為S-S基團 ， 反之 ， -SH基團被氧化降低T細胞的活性 。 與此同時 ， 逆磁性TEMP基團向順磁性的TEMPO自由基轉變 ， 使縱向弛豫時間（T1）以“0”到“1”的方式發生顯著變化 ， 可用于磁共振成像（MRI）對于T細胞的免疫活性的定性和定量評價（圖2a） 。 磁共振成像是一種非侵入、無輻射、穿透深度不受限制的醫學影像診斷技術 ， 在臨床診療研究中發揮著不可或缺的作用 。 不同于放射性核素的分子標記成像方法（AlwaysON） ， 磁共振成像可以基于造影劑探針的磁性調控和功能設計實現響應激活（開關）、信號放大和多模式的成像 ， 特別是在具有生物化學活性小分子的造影成像方面有獨特的優勢 。 近年來 ， 磁共振分子影像在腫瘤等疾病的診療研究中顯示出了獨特的科學價值和應用前景 。 周子健老師在磁共振分子影像探針的基礎理論、合成制備和診療應用方面具有豐富而且特色的研究工作基礎 。
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圖2：（a）本研究的設計思路示意圖；（b）治療后腫瘤內MRI信號變化與細胞毒性T細胞含量的相關性分析結果；（c）治療后腫