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疫苗|疫苗、抗體如何應對新冠突變？清華大學張林琦等詳解研發思路( 三 )

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張林琦等人的抗體評估工作是在2020年3月5日取得突破性進展 ， 彼時團隊首次鑒定出高效新冠中和抗體 P2C-1F11（后命名為 BRII-196） ， 這也是后來抗體聯合療法特效藥中的關鍵抗體之一 。 2020年3月30日 ， 《自然》在線發表了張林琦等人的機制研究成果之一《新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域與受體ACE2復合物的結構》 。 隨后 ， 研究團隊又在《自然》發文 ， 題為《從新冠感染者體內分離得到高效中和抗體》 。
而抗體組合療法安巴韋單抗/羅米司韋單抗的藥物研發思路則于2020年4月11日確定 。 朱青談到了開始研發這對抗體聯合療法的初衷 ， “從疫情剛暴發、著手設計這對抗體的時候 ， 就考慮到病毒是很新的RNA呼吸道病毒 ， 根據經驗 ， 病毒的突變率是很高的 ， 所以在未知的情況下 ， 團隊專門設計這個抗體采用聯合療法 ， 包括決定抗體將針對不同的結合位點 。 ”
新冠病毒主要通過與人體細胞上的ACE2結合感染人體細胞 ， 并通過細胞繁殖造成疾病 。 “安巴韋單抗針對新冠病毒受體結合區域與ACE2直接結合的部位 ， 阻斷病毒與ACE2結合；而羅米司韋單抗針對新冠病毒受體結合區域另一個不與ACE2結合的位點 ， 以不同作用機制阻斷病毒的繁殖 。 ”
朱青還提到 ， “在劑量選擇方面 ， 很多公司獲批的劑量要比騰盛華創低2-4倍 ， 當它們在對新突變株活性降低的時候 ， 這些劑量就不太可能獲得很好的治療效果 。 安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法是單次靜脈給藥 ， 靜脈給藥血液抗體濃度會上升得非?？?， 在我們的劑量選擇下 ， 可以很快地在幾個小時內達到300-400毫克每毫升的血液抗體濃度 。 ”她補充解釋道 ， 這個數據說明在這樣的高濃度下 ， 安巴韋單抗/羅米司韋單抗在人的血清里的最高抗體濃度可以達到針對奧密克戎突變株IC50值的千倍和IC90值的百倍數量級 。
此外 ， 研究團隊對抗體進行了設計 ， 讓抗體半衰期延長 。 “一般來說 ， 人的血清半衰期是3-4個月 ， 通過技術修飾抗體Fc部分 ， 抗體可以延長到2-4倍 ， 所以這也能夠保證在給藥的幾周內 ， 抗體能夠維持很高的血液濃度 ， 加強中和活性的能力 。 ”
羅永慶對澎湃新聞采訪人員表示 ， 與小分子藥物相比 ， 中和抗體有幾個不同的特點 。 “首先 ， 大分子中和抗體的作用機制與小分子藥物不一樣 ， 大分子中和抗體通過靜脈滴注立刻起效 ， 這對于復制十分迅速的病毒 ， 起到的抑制作用會更好 ， 從這個層面來說 ， 中和抗體具有優勢 ， 通過靜脈注射迅速達到最高的血液濃度以中和病毒 。 另外 ， 我們從成百上千的抗體中選出了兩個最強的抗體 ， 而且是有互補作用的精英抗體 ， 我們將它們成千上萬倍的復制 ， 用于人體的治療 ， 在短期內就可以起到非常好的治療效果 。 另外 ， 抗體具有免疫調節的作用 ， 這款藥物形成的免疫時間是9-12個月 。 在海外 ， 抗體藥物獲準用于新冠預防的適應證 ， 可以與疫苗互補 。
他認為 ， 綜合來看 ， 中和抗體是從預防感染到阻斷輕度感染變成重度感染以及死亡的全程管理的藥物 。 當然 ， 羅永慶同時提到 ， 小分子藥物是一種抑制病毒復制的酶或者通過抑制復制過程中的關鍵步驟來降低病毒復制的載量 ， 優勢是口服方便、成本低 。
羅永慶強調 ， “兩類藥物不是一個完全競爭的態勢 ， 在某種情況下是互補關系 ， 兩類藥物有不同的使用場景和途徑 ， 我們期待有更多的藥物獲批上市以控制新冠疫情的發展 。 ”
張林琦也對澎湃新聞采訪人員表示 ， 抗體是人體自身產生的天然殺傷武器 ， 對病毒有精準的靶向性 ， 所以在抗病毒方面不遜于其他類別抗病毒藥物 。 同時 ， 因為抗體是天然的生物武器 ， 是人體免疫重要組成部分 ， 所以它在抗病毒作用同時可以迅速提高人體自身的免疫能力 ， 幫助人體筑起免疫屏障 ， 具有兩個方面作用 。