學術前沿：杜氏肌營養不良癥（DMD）基因治療領域取得新進展 _健康小知識

杜氏肌營養不良癥（DMD）是一種發病率相對較高的單基因疾病，由X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白基因（Dystrophin）突變，導致無法產生足夠的抗肌萎縮蛋白，患者的肌肉組織逐漸被脂肪和纖維化組織取代，大約每5000名新生男嬰中就有1人患病。
近年來，已有幾款治療DMD的反義寡核苷酸（ASO）藥物獲批上市，通過外顯子跳躍達到治療目的，但這些藥物只能覆蓋少數特定突變位點的DMD患者。
除了外顯子跳躍的方法，基因替代是一個更好的選擇，然而， Dystrophin基因非常巨大，有多達79個外顯子，轉錄本長達14kb ，遠超病毒遞送載體的裝載極限，因此直接遞送正確編碼的Dystrophin基因的治療方式行不通。為了解決這一難題，已經開發出了一種微型Dystrophin基因，它仍具有功能，而且足夠小，能夠使用AAV病毒載體進行遞送。
近日，德州農工大學、佛羅里達大學和SolidBiosciences公司的研究人員在ScienceTranslationalMedicine期刊發表了題為：AssessmentofsystemicAAV-microdystrophingenetherapyintheGRMDmodelofDuchennemusculardystrophy的研究論文。
該研究顯示， AAV遞送的微型Dystrophin基因，能夠改善金毛尋回犬肌營養不良（GRMD）模型的癥狀，且未出現嚴重不良事件。這表明通過AAV系統給藥Dystrophin蛋白可能是一種安全的，為DMD患者提供治療益處的基因療法。

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對DMD的研究，通常是在DMD小鼠模型上進行的，但對大型動物例如金毛尋回犬肌營養不良（GRMD）模型的研究結果更容易轉化到人類。在這項研究中，研究團隊使用腺相關病毒9型（AAV9）遞送微型Dystrophin基因（μDys5），在金毛尋回犬肌營養不良（GRMD）模型進行了臨床前研究。將12只GRMD犬隨機分為四組——對照組、1×10E13vg/kg劑量組、1×10E14vg/kg劑量組、2×10E13vg/kg劑量組，每組3只。

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【學術前沿：杜氏肌營養不良癥（DMD）基因治療領域取得新進展】在這些犬3個月大時通過靜脈注射AAV9遞送的微型Dystrophin基因（μDys5），并在給藥后隨訪90天。所有犬均接受強的松（劑量為1mg/kg ，一種DMD激素療法) ，從第7天到第28天共持續5周。
值得一提的是，之前的基因治療研究中，通常使用CMV啟動子來啟動目的基因的表達，但CMV啟動子可能在非肌肉組織中啟動更高水平的表達，并產生相關免疫反應。為了減少對微型Dystrophin蛋白的免疫反應，該研究提供了概念證明，表明使用肌肉特異性啟動子，只在肌肉組織中啟動微型Dystrophin蛋白的表達，結果顯示，在沒有免疫抑制的情況下， GRMD犬表現出持續8周的蛋白表達。
結果顯示，治療后的犬的組織中基因組拷貝數呈劑量依賴性增加， μDys5蛋白在肌肉組織和心臟中表達，犬的肢體和呼吸肌功能改善，組織病理病變減少。如預期那樣，由于表達的是微型Dystrophin蛋白，表型和組織病理學病變并沒有完全恢復正常。此外，不同劑量治療組均耐受良好，未出現不良事件。

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這些數據表明，系統給藥AAV遞送的微型Dystrophin蛋白是安全的，并可為DMD患者提供治療益處。目前，共有四項AAV遞送微型Dystrophin蛋白的DMD臨床試驗正在進行，分別來自輝瑞、Sarepta、Genethon ，以及該論文的參與者SolidBiosciences公司。
Solid于2017年開展了治療DMD的臨床試驗SGT-001 ，旨在評估其在青少年和兒童杜氏肌營養不良（DMD）患者中的安全性、耐受性和有效性。但這項臨床試驗命途多舛，曾兩次因安全性問題被FDA暫停。而另外三個公司的相關臨床試驗同樣也曾出現嚴重安全性問題。（來源生物世界）返回搜狐，查看更多