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學術前沿：研究發現DNA甲基化的變化與1型糖尿病、以及糖尿病腎病有關

健康知識養生常識

1型糖尿病(T1D)是一種慢性疾病 ， 其中約40%會患上糖尿病腎病(DKD) ， 這是一種微血管糖尿病并發癥 ， 作為全球慢性腎病最常見的病因之一 ， 及易引起腎衰竭 。 新證據表明 ， DNA甲基化的變化與T1D、以及DKD有關 。
近日 ， 來自英國貝爾法斯特女王大學研究團隊評估了1304名1型糖尿病患者和已知腎臟狀況的個體中與糖尿病腎病相關的血液來源的全基因組DNA甲基化的差異 ， 通過表觀基因組范圍關聯研究(EWAS)、IlluminaInfinium甲基化EPIC陣列揭示了甲基化水平與DKD之間的關聯 。
結果在1型糖尿病的糖尿病腎病中鑒定了32個差異甲基化的CpG ， 其中：18個位于腎臟差異表達的基因內或與糖尿病腎病的病理特征相關 ， 21個甲基化可預測腎衰竭的發展 。 這項研究是迄今為止對T1D患者進行的最大的DKD薈萃分析中評估與長期T1D患者的DKD相關的血液來源DNA甲基化模式的改變 。 原文發表在《NatureCommunications》 。
學術前沿：研究發現DNA甲基化的變化與1型糖尿病、以及糖尿病腎病有關
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這項研究總共1304名T1D患者 ， 來自英國-愛爾蘭共和國504人和芬蘭800人 ， 其中651名患有DKD ， 對照組653人沒有患上DKD 。 病例的DKD定義為持續大量白蛋白尿 ， 即尿液中白蛋白排泄率(AER)>300mg/ml ， 而對照組的AER在正常范圍內 。
研究團隊使用IlluminaInfiniumMethylationEPICBeadChip陣列檢查所有樣品的866895個CpG位點 ， 在兩個隊列中分別進行的EWAS中評估了DKD病例和對照之間的差異甲基化水平 ， 發現總共32個CpG的甲基化超過了表觀基因組范圍顯著性所需的閾值p≤9.9×10-8 。
大多數已鑒定的CpG是低甲基化的 ， 即DKD病例中的甲基化水平低于對照組 。 在DKD-低甲基化的CpGs中 ， 在位于FKBP5基因的5'UTR的cg03546163處觀察到最大差異 。 另外 ， 只有六個CpG被高甲基化 ， 即在DKD中具有更高的甲基化水平 ， 觀察到的最大差異位于cg17944885之間ZNF788P和ZNF625-ZNF20 。
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圖1:與CpG島(a)或基因(b)相關的最小模型(p≤9.9×10-8)中32個DKD相關CpG
為了評估32個DKD相關CpG的甲基化水平是否能預測T1D腎功能衰竭的風險 ， 研究團隊進行了前瞻性分析 ， 包括397名在DNA收集時患有DKD的個體和來自FinnDiane研究的后續數據 。
結果發現32個DKD相關CpG中21個的甲基化預測了腎衰竭的發展 ， cg17944885甲基化 ， 代表與大量白蛋白尿患者腎衰竭風險相關的最強信號 。
當研究團隊將基線eGFR添加到生存模型時 ， 19號染色體上兩個CpG的甲基化仍然與腎衰竭風險顯著相關：在位于ZNF788P和ZNF20-ZNF625之間的19號染色體鋅指基因簇中的cg17944885處觀察到最顯著相關的差異甲基化CpG（對DKD中的甲基化影響最大） 。 第二個非以基因為中心的差異甲基化CpG ， cg25544931 ， 也位于ZNF763和ZNF433-AS1附近的同一基因簇中 。
并且所有顯著差異甲基化CpG的估計效應在前瞻性分析中的方向與橫斷面EWAS分析中的方向相同 。
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接下來 ， 研究團隊根據單核細胞中順式表達數量性狀甲基化位點的可用匯總數據檢查了32個DKD相關的差異甲基化CpG與附近基因的mRNA表達之間的關聯 。
【學術前沿：研究發現DNA甲基化的變化與1型糖尿病、以及糖尿病腎病有關】結果發現較高甲基化（在DKD和對照組中均低甲基化）分別與全血和腎臟中CPT1A和TXNIP基因的較低表達相關 ， 這兩個基因的表達都與腎衰竭相關 。
所以 ， 這些證明了cpg03546163的低甲基化以前與DKD(p=2.4×10-9)和T1D腎衰竭相關 。 此外 ， FKBP5的差異甲基化與多種其他疾病相關 ， 包括T2D和心臟代謝風險 。