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Carbohydr. Polym.：老藥新用！二甲雙胍智能給藥有望對抗乳腺癌

健康知識養生常識

乳腺癌是世界女性中最常見的癌癥 ， 化療是乳腺癌的常見治療方法之一 。 治療二型糖尿病最常用的藥物二甲雙胍 ， 近年來被證明具有抗腫瘤作用 。 但目前癌癥研究中的二甲雙胍劑量通常超過人類可行的治療血漿水平 ， 因此實現二甲雙胍的響應性釋放是非常重要的 。
為此 ， 來自暨南大學李立華教授團隊
為了實現二甲雙胍在腫瘤酸性微環境中的pH響應性釋放 ， 通過亞胺鍵將二甲雙胍(Met)共價接枝到氧化透明質酸(OHA)上 ， 制備了OHA-Met ， 然后制備了羧甲基殼聚糖(CMCS)/OHA-Met載藥水凝膠 。 水凝膠可以實現腫瘤切除部位的局部注射和pH響應性智能給藥 ， 抑制乳腺癌復發 。
相關研究成果以“AninjectableandpH-responsivehyaluronicacidhydrogelasmetformincarrierforpreventionofbreastcancerrecurrence”為題于2022年12月24日發表在《Carbohydr.Polym.》上 。
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圖1作為二甲雙胍載體的可注射pH響應性水凝膠的制備及應用
1.水凝膠的形成
CMCS/OHA和CMCS/OHA-Met水凝膠通過CMCS的氨基與OHA和OHA-Met的醛基之間的動態亞胺鍵形成（圖1） 。 凝膠化時間是可注射水凝膠的一個重要指標 ， 由小瓶倒置法和流變學確定 。 小瓶倒置試驗顯示CMCS/OHA、CMCS/OHA-Met5、CMCS/OHA-Met10和CMCS/OHA-Met20水凝膠的膠凝時間分別為280、305、330和463s（圖2） 。
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圖2水凝膠的形成和凝膠化時間
2.水凝膠的物理性質
之后作者對水凝膠的溶脹率、吸水率和機械強度分別進行了表征 ， 因為這些特性在腫瘤切除后的組織修復中有著重要的作用 。 首先 ， 所有水凝膠都在24h內達到溶脹平衡 ， CMCS/OHA-Met20水凝膠的溶脹比最高(129%) ， CMCS/OHA水凝膠的溶脹比最低(110%) ， 其他水凝膠的溶脹比相似(約120%)(圖3A)；吸水性測試也得到了了類似的結果 ， 即CMCS/OHA-Met20水凝膠吸水性最高；SEM表明CMCS/OHA-Met20水凝膠具有更大的孔徑進一步解釋了其溶脹率和吸水率最高的原因（圖3E） 。
此外 ，
作者還研究了CMCS/OHA-Met水凝膠的pH響應性藥物釋放 ， 在生理pH值(pH=7.4)和腫瘤酸性微環境(p=5.5)下測量了載有二甲雙胍的CMCS/OHA-Met水凝膠的藥物釋放(圖3c) 。 結果表明二甲雙胍鏈接通過亞胺鍵可以通過酸響應性裂解亞胺鍵智能釋放二甲雙胍 ， 同時保證其活性 。
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圖3水凝膠的物理性質
從應力-應變曲線來看 ， 所有水凝膠都具有良好的機械性能和抗壓強度(圖4) 。 水凝膠的抗壓強度隨著二甲雙胍含量的增加而降低 ， CMCS/OHA的抗壓強度最高 ， CMCS/OHA-Met20的抗壓強度最低 。 隨著循環壓縮數的增加 ， 所有水凝膠的壓縮強度都降低 。 此外 ， CMCS/OHA水凝膠在五次壓縮循環后的變形損失率為16.0% ， 其余水凝膠的變形損失率為10.0% ， 這也表明水凝膠具有良好的回彈性 。
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圖4水凝膠的機械性能
3.二甲雙胍和水凝膠的細胞毒性
MCF-7細胞經常用于乳腺癌研究 。 根據用二甲雙胍處理的MCF-7細胞的細胞活力的結果 ， 細胞活力隨著二甲雙胍含量和處理時間的增加而降低（圖5A） 。 進一步的活-死染色分析還顯示 ， MCF-7細胞的細胞活力隨著二甲雙胍含量和處理時間的增加而降低（圖5B） ， 二甲雙胍的抗腫瘤作用有明顯的劑量依賴關系 。
此外 ， L929細胞的活-死染色照片也顯示 ， 隨著二甲雙胍濃度的增加 ， 細胞密度顯著降低(圖5E) ， 但水凝膠負載二甲雙胍可以大大降低對正常L929細胞的毒性和副作用(圖5G-H) ，