Schmid|GUT：“癌王”越化療越“強”的原因竟是這樣！細(xì)胞|負(fù)荷|藥物|化療|患者|中性

眾所周知，在所有癌癥類型中，胰腺癌（PDAC）是“癌中之王” 。
80%的PDAC患者在確診時已經(jīng)存在了手術(shù)禁忌的轉(zhuǎn)移癌，而余下的15-20%患者雖然可以手術(shù)治療，但是也存在無法檢測到的轉(zhuǎn)移灶，這也導(dǎo)致了 70%左右的患者在手術(shù)后的24個月內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是所有腫瘤大夫都非常害怕的事情，基本上一旦患者被確診為轉(zhuǎn)移癌，他就已經(jīng)進(jìn)入了人生的倒計時。
至今為止，對于胰腺癌患者，不管是原位進(jìn)展的惡性腫瘤還是腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療依舊是治療的一線方案。同樣，化療也是原位腫瘤切除術(shù)后的主要輔助治療手段。
說起腫瘤轉(zhuǎn)移的原因，大家首先想到的應(yīng)該是EMT/MET （上皮間質(zhì)化和間質(zhì)上皮化），實際上早期腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的建立也非常重要。已經(jīng)有研究證實髓系細(xì)胞能夠通過多種機制參與胰腺癌的肝轉(zhuǎn)移過程，包括建立促進(jìn)腫瘤細(xì)胞種植的微環(huán)境。而化療后轉(zhuǎn)移的機制一直都未明朗。
近日，英國利物浦大學(xué)Michael C Schmid教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊，在BMJ旗下的子刊 GUT 發(fā)表了重要的研究成果[1] 。
【Schmid|GUT：“癌王”越化療越“強”的原因竟是這樣！】他們發(fā)現(xiàn) ，在化療藥物停止后，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL1/2的趨化信號，會促使中性粒細(xì)胞向肝臟特異性浸潤。浸潤的中性粒細(xì)胞會在肝臟中分泌大量的Gas6蛋白，轉(zhuǎn)而激活腫瘤細(xì)胞表面的AXL受體，以此來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在肝臟的生存和增殖，促進(jìn)了胰腺癌向肝臟的轉(zhuǎn)移過程。
根據(jù)這一發(fā)現(xiàn) ， Schmid團隊提出將Gas6/AXL信號通路的靶向藥和常規(guī)化療藥物聯(lián)用，來降低胰腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，延長患者的生存時間。

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論文首頁截圖
接下來我們就一起來看看這個研究是如何開展的。
首先，Schmid團隊在小鼠體內(nèi)建立了胰腺癌肝轉(zhuǎn)移模型，然后在轉(zhuǎn)移灶形成后（癌細(xì)胞種植的第12天）開始注射化療藥物吉西他濱。
雖然在體外實驗中腫瘤細(xì)胞對吉西他濱很敏感，而且體內(nèi)實驗也發(fā)現(xiàn)在化療藥治療后轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷明顯減輕（第22天），但是小鼠的生存率卻沒有提高。
究其原因，原來轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷在化療藥物停止后迅速回升，在差不多32-48天的時候，接受與未接受過化療藥物的轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷居然沒有差別了，這也跟臨床上的胰腺癌患者的情況很類似。
可是，這又是為什么呢？
轉(zhuǎn)移癌負(fù)荷在化療剛結(jié)束明顯下降，可是在停止化療藥物后短時間內(nèi) ，癌負(fù)荷迅速回升，最終導(dǎo)致化療藥物并不能延長胰腺癌負(fù)荷小鼠的生存期
因為化療藥物能夠激活免疫反應(yīng)[2] ，所以該團隊分別在化療期間以及停用化療藥物后檢測了免疫細(xì)胞激活情況。
非常有意思的是，化療期間顯示了激活的固有免疫和T細(xì)胞，而停藥后這些現(xiàn)象都受到了抑制，說明了化療藥物只能夠起到一個短期的作用。此外，在藥物停用后，中性粒細(xì)胞和”巡邏”單核細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶中顯著增加。

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固有免疫和T細(xì)胞在化療過程中明顯激活，在藥物停用后，它們受到抑制，而中性粒細(xì)胞和巡邏單核細(xì)胞卻明顯增加
那么問題就來了，停止化療后轉(zhuǎn)移癌的快速增長和復(fù)發(fā)是不是由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的呢？
為了驗證這個猜想，在用吉西他濱治療的第二天，Schmid團隊用兩種單抗（aLy6G和aCSF-1）分別清除小鼠體內(nèi)的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

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