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腫瘤|CD：化療效果好的胃癌患者，都有這幾個特點( 二 )

胃癌Jeeyun相關研究都有化療T細胞效果免疫細胞治療患者腫瘤ScRNA-seq


通過進一步分析兩組腫瘤的突變特征 ， 研究人員發現兩組大多數的單核苷酸替換均為C:G>T:A轉換 。 WES及WTS測序的結果表明 ， AGC患者在經歷2個周期化療后 ， 腫瘤的基因組變化尚不顯著 ， 表明它們不是影響腫瘤免疫微環境的主要因素 。
腫瘤|CD：化療效果好的胃癌患者，都有這幾個特點
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圖1：研究入組流程及入組患者的基因組特征
接下來 ， 研究人員對化療前后的RNA-seq數據進行分析 ， 并將腫瘤組織的免疫亞型分為四類：免疫缺失型、纖維化型、免疫富集型及免疫富集/纖維化型 。 所有腫瘤患者化療前的TME組成并無明顯差異 ， 而 在經歷2個周期化療后 ， 基因組變異分析（GSVA）發現與M2型巨噬細胞（主要發揮抗炎、免疫抑制作用）分化相關的基因顯著受抑制（P=0.009）；此外 ， PD-1通路相關的基因被明顯激活（P=0.033） ， 尤其是在響應型患者中（圖2A-B） 。
研究人員進一步分析了治療前（n=11）及治療后（n=7）腫瘤組織的scRNA-seq結果 ， 并鑒定出7種主要的細胞亞群：上皮細胞 ， 間質細胞 ， T細胞 ， 自然殺傷（NK）細胞 ， 髓樣細胞 ， B細胞 ， 血小板及未分類細胞 。他們發現T細胞比例在化療后的腫瘤中有增加趨勢 ， 對于響應型患者而言 ， 效應CD8 T細胞在化療后的中位百分比（46.1%）也明顯高于化療前（39.5%） 。 另一方面 ， 在無響應型患者中 ， 化療后耗竭T細胞的中位百分比（14%）也高于化療前（10.5%） 。 相比于響應型患者 ， 無響應型患者中腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的中位比例明顯升高（79.1%） ， 而在化療后又進一步升高（86.7%）（圖2C-D） 。
為了明確化療對腫瘤微環境中T細胞的調控機制 ， 他們對化療前后的上皮細胞中免疫信號通路的變化進行分析 。 結果發現 化療后損傷相關分子模式家族（DAMPs）的代表性基因（如ANXA1、HMGB1）的表達均顯著上調；此外 ， 對于HER2陽性的患者而言 ， 固有免疫信號通路中的相關基因（如cGAS、STING）的表達在化療后也明顯上調（圖2E） 。 這些結果提示 ，傳統化療藥物可能通過重組T細胞組分 ， 及激活固有免疫細胞而重塑部分AGC患者的腫瘤免疫微環境 。
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圖2：化療前后腫瘤組織信號通路及免疫微環境的變化情況
那么 ， 抗原提呈細胞是否也參與免疫重塑的過程呢？為回答這個問題 ， 他們將髓樣細胞細分為5個亞型 ， 并重點關注腫瘤相關巨噬細胞（TAM）這一亞型 ， 結果顯示在 化療前后該亞型細胞的差異表達基因高達1003個 。 其中促炎相關基因及MHC I類抗原遞呈基因在化療后顯著上調；而抗炎分子在化療后則明顯下調（圖3A-B） 。 除觀察到基因的差異表達外 ， 信號通路的變化趨勢也與之類似（圖3C） 。
隨后 ， 研究者還對TAM的分化軌跡進行了重建 ， 將表達單細胞樣巨噬細胞分子標志物（CD14 ， FCN1）的細胞群作為分化起點 ， 根據擬時序分析得到兩種分化軌跡 ， 一種為M2型巨噬細胞 ， 另一種為M1型巨噬細胞 。 化療前腫瘤組織中 ， M2型巨噬細胞的比例（91.9%）顯著高于M1型巨噬細胞（8.1%）；而 經歷2個周期化療后 ， M1型巨噬細胞比例顯著增加（35.8%） 。 這一數據提示化療藥物也誘導了M1/M2的極化過程 。
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圖3：化療對TAM分化的影響
為了驗證化療藥物對TME的調控過程 ， 研究人員又選擇了另一個包含17名AGC患者的臨床隊列進行驗證 ， 所得結果也與前期研究結果相類似 。