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腫瘤|CD：化療效果好的胃癌患者，都有這幾個(gè)特點(diǎn)

胃癌Jeeyun相關(guān)研究都有化療T細(xì)胞效果免疫細(xì)胞治療患者腫瘤ScRNA-seq

胃癌是最常見的消化道腫瘤之一 ， 2020年全世界因胃癌死亡病例約76.9萬(wàn)例 ， 居惡性腫瘤死亡人數(shù)的第4位 。 而我國(guó)是胃癌大國(guó) ， 占劇全球43.9%的胃癌新發(fā)病例及48.6%的死亡病例[1] 。 不幸的是 ，80%左右的胃癌患者屬于局部進(jìn)展期或晚期胃癌 ， 中位生存期僅12-15個(gè)月 。
氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合鉑類的化療仍是進(jìn)展期胃癌的一線治療方案 ， 近年來(lái)隨著免疫治療的快速發(fā)展 ， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療作為進(jìn)展期胃癌中的一線治療 ， 也得到了美國(guó)食品衛(wèi)生監(jiān)督局（FDA）的快速批準(zhǔn)[2,3] 。
然而 ， 并非所有的胃食管腫瘤患者都能從ICIs治療中獲益 ， 近期的一項(xiàng)臨床研究表明 ， PD-L1低表達(dá)的患者應(yīng)用ICIs并未能改善患者的預(yù)后[4] ， 這也提示 免疫治療的效果與腫瘤本身的免疫微環(huán)境息息相關(guān) 。 基于此 ， 腫瘤免疫微環(huán)境影響因素的相關(guān)研究也逐漸成為領(lǐng)域的熱點(diǎn) 。
近日 ， 來(lái)自 韓國(guó)成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jeeyun Lee教授及其團(tuán)隊(duì)在著名期刊 Cancer discovery 上發(fā)表了最新研究 。
他們通過(guò)對(duì)進(jìn)展期胃癌患者一線化療前后的腫瘤組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序、RNA測(cè)序及單細(xì)胞測(cè)序分析 ， 發(fā)現(xiàn)早期化療可重塑腫瘤的免疫微環(huán)境（TME） ，如化療效果較好的腫瘤組織出現(xiàn)NK細(xì)胞富集、M1型巨噬細(xì)胞復(fù)極化、效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)等；而化療效果不佳者往往伴隨著LAG3 + 細(xì)胞增加及樹突狀細(xì)胞減少 [5] 。
這一研究不僅揭示了 一線化療對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用 ， 也為胃癌的綜合治療提供了新的思路 。
腫瘤|CD：化療效果好的胃癌患者，都有這幾個(gè)特點(diǎn)
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前期的研究發(fā)現(xiàn) ，鉑類等細(xì)胞毒性藥物可能通過(guò)影響腫瘤免疫細(xì)胞PD-1的表達(dá) ， 促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn) ， 進(jìn)而重塑大腸癌的免疫微環(huán)境[6,7] ， 但目前還未發(fā)現(xiàn)明確的臨床證據(jù) 。 因此 ， Jeeyun Lee教授團(tuán)隊(duì)開展了此項(xiàng)研究 ， 結(jié)合胃癌患者化療前后的腫瘤標(biāo)本的高通量測(cè)序數(shù)據(jù) ， 來(lái)探究化療對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用 。
這個(gè)研究納入了2018年11月至2019年5月就診于三星醫(yī)療中心的12名進(jìn)展期胃癌（AGC）患者 ， 患者在入組前均未行化療 。 患者的中位年齡為56歲 ， 其中 5名（41.7%）為HER2陽(yáng)性 ， 7名（58.3%）患者為PD-L1陽(yáng)性患者 。 入組患者中不包含EBV陽(yáng)性及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）者 。 研究人員對(duì)12名患者治療前的原發(fā)病灶均進(jìn)行活檢 ， 并做了全外顯子測(cè)序（WES）及全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（WTS）；此外 ， 研究者還選取了其中11名患者的組織做了單細(xì)胞測(cè)序（ScRNA-seq） 。
患者入組后均接受了一線化療：7名HER2陰性的患者接受了XELOX化療（奧沙利鉑130mg/㎡ ， 靜滴 ， d1；卡培他濱1000mg/㎡ 口服 ， bid ， d1-14；Q3W）；而HER2陽(yáng)性的5名AGC患者接受了XP+曲妥珠單抗治療（順鉑80mg/㎡ ， 靜滴 ， d1；卡培他濱1000mg/㎡ 口服 ， bid ， d1-14；曲妥珠單抗14mg/kg ， d1；Q3W） 。
2個(gè)周期化療結(jié)束后對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)估 ，有5名患者為部分緩解（PR ， 響應(yīng)型）；而余下7名患者（無(wú)響應(yīng)型）中 ， 3名為疾病穩(wěn)定（SD） ， 4名為疾病進(jìn)展（PD） 。 研究者對(duì)化療后的腫瘤標(biāo)本同樣進(jìn)行了活檢 ， 并盡量選取與初次活檢相似的位置 ， 之后取5例腫瘤樣本送檢WES及WTS ， 7例送檢ScRNA-seq 。 入組患者的診療安排如圖1A所示 。
他們分析了WES數(shù)據(jù) ， 發(fā)現(xiàn)治療前后的腫瘤均存在體細(xì)胞突變 ， 其中治療前的腫瘤樣本存在1454個(gè)堿基替換和49個(gè)堿基插入；治療后的樣本包含534個(gè)堿基替換和18個(gè)堿基插入 。 此外 ， 腫瘤中還存在染色體組蛋白修飾及轉(zhuǎn)錄因子的基因突變 ， 這也與前期報(bào)道的TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中胃癌患者富集的基因突變相一致（圖1C-D） 。 在治療前后的腫瘤組織中均存在TP53 ， PIK3CA ， APC ， ELF3 ， MACF1 ， ARID2和MSH3基因的突變 ， 提示 在治療過(guò)程中包含這些突變的腫瘤克隆持續(xù)存在 。