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過敏性紫癜的發(fā)病機(jī)制及糖皮質(zhì)激素在治療中的地位

過敏性紫癜

過敏性紫癜(HSP)又稱IgA血管炎 ， 是兒童時(shí)期最常見的一種白細(xì)胞碎裂性小血管炎 。盡管發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明 ， 但國內(nèi)外研究認(rèn)為HSP患者存在著體液免疫和細(xì)胞免疫的紊亂 。HSP常為自限性疾病 ， 約40%的患者在病發(fā)后4~6周進(jìn)展為紫癜性腎炎(HSPN) 。
臨床上對于糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)治療HSP的意見仍未統(tǒng)一 。所以有必要就HSP的病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制及GC在治療中的地位進(jìn)行分析 。
1 發(fā)病機(jī)制
HSP病因?qū)W不確切 ， 患兒發(fā)病前常有上呼吸道感染史 ， 多數(shù)發(fā)生于鏈球菌、EB病毒感染之后 ， 也見于寄生蟲及肺炎支原體感染、腫瘤、某些藥物和疫苗注射后 。
HSP患者血清中可檢測出IgA免疫復(fù)合物和多種炎癥介質(zhì)異常,例如IgA抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體滴度、IL-4、IL-10、TNF-a、IgE、IgA、補(bǔ)體C3、E-選擇素和血栓調(diào)節(jié)蛋白等顯著增高;CD3、CD4、CD8及NK細(xì)胞絕對值明顯降低 。現(xiàn)有的免疫學(xué)證據(jù)表明,IgAl沉積在HSP的病理機(jī)制中扮演著重要角色 。
【過敏性紫癜的發(fā)病機(jī)制及糖皮質(zhì)激素在治療中的地位】1.1 IgAl糖基化異常：已有研究證實(shí):HSP患者外周血B細(xì)胞中β-l ， 3半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的活性降低 ， 導(dǎo)致IgAl鉸鏈區(qū)末端β1-半乳糖基缺失 ， 使得IgAl的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)殘基暴露成為新抗原 ， 由此引發(fā)自身免疫反應(yīng) 。
由于IgAl缺乏半乳糖基 ， 因此不能有效地與肝細(xì)胞的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合并被肝臟代謝和清除 。從而GalNaC-IgAl復(fù)合物在血液循環(huán)中形成更大的IGA1免疫復(fù)合物 。FcaRI即IgA在Fc段的特異性受體 ， 能傳遞抑制信號(hào)給其后的單體血清IgA結(jié)合物 。
細(xì)胞外域的裂解可能導(dǎo)致IgA/FcaRI復(fù)合物進(jìn)入血液循環(huán) ， 放大了IgA免疫復(fù)合物的分子大小,最終使含有IgAl的免疫復(fù)合物廣泛沉積于不同的組織臟器 ， 刺激局部皮膚和腸道的肥大細(xì)胞增加IgE產(chǎn)生 。
IgAl—旦沉積,便可激活補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路途徑進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞 ， 增加毛細(xì)血管通透性 。當(dāng)其沉積于腎小球系膜區(qū)時(shí)還可刺激系膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增生并產(chǎn)生大量的炎癥因子、趨化因子及促纖維化因子 。
1.2 T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子表達(dá)異常:T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子(Tim)基因家族可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能參與多種自身免疫病及過敏性疾病的發(fā)病 。例如,Tim-1可增強(qiáng)Th2細(xì)胞活性 ， Tim-2阻止Th2活化 ， Tim-3負(fù)性調(diào)節(jié)INF-7的分泌、促使細(xì)胞凋亡從而參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié) 。
有研究等發(fā)現(xiàn)HSP患者中Tim-1的表達(dá)顯著增高 ， Tim-1上調(diào)可觸發(fā)B細(xì)胞和IgAl的分泌、增強(qiáng)Th2細(xì)胞的反應(yīng) 。
Tim-3可表達(dá)在Thl7細(xì)胞表面 ， 與Galectin-9結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞凋亡并負(fù)性調(diào)節(jié)Thl7細(xì)胞反應(yīng),Tim-3的表達(dá)異常引起相應(yīng)T細(xì)胞功能紊亂過多的免疫復(fù)合物難以被巨噬細(xì)胞清除 ， 從而刺激部分血管活性物質(zhì)釋放 ， 血管壁通透性增加、組織水腫 ， 隨之導(dǎo)致免疫復(fù)合物在血管壁或腎小球系膜上沉積、釋放過敏毒素 ， 中性粒細(xì)胞聚集、釋放蛋白水解酶 ， 血管內(nèi)皮損傷激活了血小板、形成微血栓,更加重了局部組織的損傷 。
1.3人TNF相關(guān)弱調(diào)亡誘導(dǎo)因子(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK):TWEAK是TNF超家族中的一員 ， 是一種多功能細(xì)胞因子 ， 在免疫應(yīng)答、維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和組織修復(fù)中扮演重要角色 。
TWEAK和其受體Fnl4(一種I型橫跨膜蛋白 ， 在內(nèi)皮細(xì)胞上大量表達(dá))在腎損傷時(shí)明顯增高 。TWEAK能誘導(dǎo)人皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMEC-1)對趨化因子CCL5和CXCL8mRNA的表達(dá)并促進(jìn)CCL5和CXCL8的排泄;上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子-l(ICAM-l)的表達(dá),使更多的白細(xì)胞遷移到病灶 。