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從髓論治膝關節骨性關節炎――北京至道中醫研究院 賈曉周( 二 )

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從髓論治膝關節骨性關節炎――北京至道中醫研究院 賈曉周
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3、從干細胞角度論述KOA的發病機制
KOA屬中醫“痹證”“骨痹”的范疇 。 《素問·刺節論》將其臨床癥狀描述為“骨髓酸痛 ， 寒氣至” ， 而《素問·逆調論》則闡述了根本病因在于“腎不生 ， 則髓不能滿” 。 中醫認為KOA病機為：腎虛導致髓對精氣的藏瀉和轉化異常 ， 骨與關節組織內環境失穩 ， 從而引起骨與關節的病損 。 關節軟骨為KOA的主要受累部位 ， 而軟骨下骨的病變同樣在KOA疾病進展中發揮著重要作用 。 軟骨下骨的穩態被破壞也是KOA的重要病理變化 。 KOA發生時 ， 成骨細胞和破骨細胞(軟骨細胞)的表型發生改變 ， 使成骨細胞的活動大于破骨細胞的活動 ， 導致軟骨下骨中TGF-β的水平升高 ， 促使MSCs和骨祖細胞的聚集 ， 從而出現軟骨下骨硬化、骨髓損傷、骨小梁變薄等病變 。
MSCs可直接調控軟骨下骨干細胞穩態 ， 與干細胞參與的骨重塑和骨吸收活動密切相關 。 KOA模型大鼠注射MSCs后軟骨下骨骨體積分數、骨小梁數量顯著增加 ， 骨小梁分離度降低 ， MSCs通過保護軟骨下骨的微結構 ， 平衡軟骨中基質金屬蛋白酶-13/金屬蛋白酶組織抑制因子-1的比例 ， 促進自噬 ， 從而延緩大鼠OA病情進展 。 研究表明HPT軸同樣對KOA干細胞穩態起調節作用 ， 如促腎上腺皮質激素作為HPT的組成部分 ， 能夠上調α2巨球蛋白的表達 ， 進而誘導轉化生長因子β表達 ， 促進MSCs向成骨細胞分化 。 血管加壓素過多則抑制原代骨髓基質細胞培養物中的成骨細胞形成 ， 而催產素與其作用相反 。 此外 ， 生長激素、促卵泡激素、促甲狀腺激素、催乳素等也可通過G蛋白偶聯受體直接調節干細胞 。 因此 ， HPT軸能夠通過一系列復雜環節和機制調節干細胞及其周圍關節組織微環境 ， 影響軟骨下骨的修復過程 ， 體現腎、髓對骨的調控 。
從髓論治膝關節骨性關節炎――北京至道中醫研究院 賈曉周
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4、從髓論治KOA的方法
針對“腎虛髓萎”的病機 ， 治療KOA應以補腎益髓為主 ， 再根據不同證型辨證論治 ， 共奏腎髓同治之效 。 按照給藥途徑不同可分為內源性調髓法與外源性補髓法 。
4.1內源性調髓法內源性調髓法主要是服用補腎益髓方藥治療KOA ， 調節關節處微環境的平衡 ， 從而達到陰平陽秘 。 如袁家駿等將70例早期KOA患者隨機分為2組 ， 分別采用口服補腎活血湯(含有9味高頻調髓藥）和塞來昔布膠囊治療 ， 結果發現前者在緩解膝關節疼痛、改善膝關節功能、延緩病變進展方面的療效優于后者 。 孫榮新將60例KOA患者隨機分為2組 ， 分別采用右歸飲內服聯合玻璃酸鈉關節腔內注射與單純玻璃酸鈉關節腔注射治療 ， 結果發現前者的臨床療效優于后者 。 對于肝腎虧虛、腎陽虛等不同證型 ， 臨床上運用補腎益髓方藥治療KOA也能發揮良好效果 ， 且不良反應較少 。
4.2外源性補髓法外源性補髓法指在膝關節腔內注射干細胞 ， 使干細胞發揮髓樣作用 ， 滋養修復軟骨下骨 。 目前用于治療KOA的主要藥物是非甾體類消炎藥 ， 然而長期使用此類藥常導致不良反應的發生 。 干細胞療法因其臨床療效明顯且不良反應少 ， 近年來被臨床上廣泛應用 。 目前臨床應用最廣泛的為起源于骨髓和脂肪的MSCs 。 Pers等對18例嚴重KOA患者行關節內注射脂肪干細胞(adiposestemcells ， ASCs)治療 ， 結果發現ASCs能夠調節免疫細胞并發揮持續性的免疫調節作用 。 張圣揚等將108例KOA患者隨機分為膝關節注射自體ASCs組和透明質酸組 ， 結果發現膝關節注射自體ASCs的療效優于透明質酸組；并證明ASCs能減少軟骨下骨磨損 。 Chahal等對12名重癥KOA患者采用骨髓間充質干細胞(bonemarrowmesenchymalstemcells ， BMSCs)注射治療 ， 隨訪12個月后發現KOA患者的疼痛癥狀明顯得到改善 。 MSCs治療KOA也許與多條信號通路參與MSCs的分化有關 。 Lian等研究認為 ， 晚期KOA患者軟骨下骨干細胞較BMSCs表現出異常的高成骨分化傾向 ， 并認為注射正常干細胞也許能替代異常軟骨下骨干細胞發揮調節作用 ， 減少軟骨下骨硬化和異常骨形成 。