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iScience：促進髓鞘再生可減輕慢性內臟痛相關的決策障礙

健康知識養生常識

內臟痛覺超敏（visceralhypertensitivity ， VH）是腸道易激綜合征（irritablebowelsyndrome ， IBS）患者中常見的神經病理表現 ， 臨床上發現多種疾病中VH表型與焦慮抑郁和認知障礙存在相關性 ， 尤其慢性內臟痛的患者常表現出決策能力的下降 ， 然而其中的神經機制卻尚不清楚 。
12月20日香港城市大學李嬰教授團隊在Cell出版社子刊
iScience
發表研究論文
“Chemogeneticactivationofastrocytespromotesremyelinationandrestorescognitivedeficitsinvisceralhypersensitiverats”
， 利用腹腔注射雞蛋白蛋白建立的IBS大鼠模型 ， 發現化學遺傳學激活前扣帶回皮層（anteriorcingulatecortex ， ACC）的星形膠質細胞可以促進ACC髓鞘再生 ， 修復IBS大鼠的ACC到基底外側杏仁核（basolateralamygdala ， BLA）環路的去同步化 ， 從而改善其決策能力（圖一） 。
iScience：促進髓鞘再生可減輕慢性內臟痛相關的決策障礙
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圖一｜論文截圖
研究人員首先利用免疫印跡、免疫熒光發現VH大鼠模型中ACC區域的髓鞘標記物髓鞘堿性蛋白（myelinbasicprotein ， MBP）表達下降 ， 電鏡下ACC區域髓鞘厚度變薄、無髓軸突減少 ， 胼胝體區域髓鞘也減少 。
為了探究VH是否影響少突膠質細胞（oligodendrocytes ， OLs）的增殖分化 ， 研究人員利用EdU標記新生細胞 ， 發現ACC區域NG2標記的未成熟的OLs增加 ， 但CC1標記的成熟OLs卻少于對照組 ， 同時促進OLs成熟的轉錄因子MfRF表達量顯著下降 。
已有報道VH患者和動物模型中都存在前炎因子的上升 ， 研究人員利用免疫學方法發現VH大鼠ACC區域的CD68+細胞顯著增加且呈星形分枝狀 ， 同時該區域IL1β表達量也顯著上升 ， 星形膠質細胞數量也較對照組顯著上升 ， 說明VH大鼠ACC區域發生神經炎癥和星形膠質細胞增生（圖二） 。
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圖二｜VH大鼠模型ACC區域髓鞘丟失、炎癥發生及星形膠質增生
疼痛會影響動物的認知表現 ， 研究人員用賭博任務測試 ， 簡單來說 ， 賭博任務測試是給動物兩種選擇：第一種是多食物獎賞同時高概率受到長時間懲罰 ， 第二種是少食物獎賞但懲罰概率更低、懲罰程度也更低 。
研究人員利用這個實驗檢測VH和對照組大鼠對第二種有利選擇的決策能力 。 實驗發現VH大鼠對有利選擇的決策能力顯著下降 ， 在ACC注射臨床一線促髓鞘生成藥物clemastine后VH大鼠的決策能力缺損被逆轉 ， 但這種逆轉跟治療內臟疼痛無關 。 以上結果說明VH大鼠決策能力下降與ACC區域髓鞘的缺失相關 。
李嬰教授團隊前期工作發現激活星形膠質細胞可以增強ACC相關環路神經元活動的同步化 ， 于是研究人員用化學遺傳學激活ACC區域星形膠質細胞 ， 發現激活的VH和對照組的大鼠決策能力都提高了 。
同時發現激活星形膠質細胞后ACC區域新生的成熟OLs顯著增多 ， 電鏡下有髓軸突數量也顯著增加 ， 髓鞘厚度顯著增加 ， 提示星形膠質細胞的激活可能促進OLs的增殖分化和軸突的髓鞘化 。 以上結果說明星形膠質細胞激活促進ACC髓鞘化增加從而提高決策能力（圖三） 。
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圖三｜星形膠質細胞激活促進ACC髓鞘化增加從而提高決策能力
那么VH大鼠中ACC區域髓鞘化降低與決策能力下降的神經環路機制是什么呢？前期實驗證明ACC-BLA同步化在大鼠決策行為中起重要作用 ， 研究人員利用電生理檢測發現VH大鼠ACC區域放電和BLA場電位相關性（spike-fieldcoherence ， SFC）在theta頻段顯著降低 ， 給予clemastine處理后SFC回升 ， 且相位鎖定神經元比例也升高 ， 同時 ， VH大鼠的ACC-BLA場電位互相關性分析得到兩個腦區同步化在clemastine處理后顯著提高 ， 說明ACC髓鞘再生促進ACC-BLA的同步化 。 最后 ， 研究人員改為激活ACC的星形膠質細胞 ， 發現同樣可以逆轉VH大鼠ACC-BLA活動的去同步化（圖四） 。