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病毒殺手，也是促癌先鋒！科學家發現抗逆轉錄病毒酶給腫瘤加速的機制( 二 )

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不同腫瘤中的克隆多樣性氣泡圖（每個圓圈=1個單獨亞群 ， 不同顏色表示亞群的大?。?br /> 接下來 ， Faltas團隊還對APOBEC3G誘導的突變特征進行了分析 。 結果表明 ， hA3G+mA3-/-小鼠來源腫瘤的三核苷酸突變譜與其對照mA3-/-小鼠具有顯著差異（P=0.03） 。 具體表現為hA3G+mA3-/-小鼠來源腫瘤在CC基序中具有明顯增加的C>T突變 。
在與其同家族成員如APOBEC3A誘導的突變（通常為TCW基序中的C轉換T或者G）進行比較后發現 ， APOBEC3G誘導的突變具有不同的突變特征 ， 即在CCC、CCT和TCC基序中具有更高的C>T替換頻率 。
最后 ， 為了進一步弄清APOBEC3G在人類癌癥中的作用 ， Faltas團隊分析了來自TCGA癌癥數據庫中 ， 包括21種癌癥類型的8292個患者腫瘤樣本中APOBEC3G的mRNA表達量數據和突變特征 。
他們發現APOBEC3GmRNA在所有癌癥類型中都普遍表達 ， 通過標準化計算后發現在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBC）、尿路上皮膀胱癌（BLCA）和腎透明細胞癌（KIRC）中APOBEC3G的mRNA表達量最高 。
由于免疫細胞中也會大量表達APOBEC3 ， Faltas團隊通過CCLE數據庫中的數據確定了在癌細胞系中APOBEC3GmRNA表達顯著增加 ， 排除了腫瘤浸潤免疫細胞可能對APOBEC3GmRNA表達量產生的影響 。
病毒殺手，也是促癌先鋒！科學家發現抗逆轉錄病毒酶給腫瘤加速的機制
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不同癌癥患者腫瘤樣本中APOBEC3GmRNA表達量
同時 ， 他們對不同類型癌癥的腫瘤樣本中歸因于APOBEC3G的突變數量進行了估計 ， 發現15%的BLCA的腫瘤樣本具有APOBEC3G相關突變特征 。 而且 ， CCC、CCT和TCC基序中的C>T的取代中位數與APOBEC3GmRNA表達量的中位數顯著相關（R=0.49 ， P=0.02） 。
為了了解APOBEC3G誘導的突變對臨床結局的影響 ， Faltas團隊在BLCA患者隊列里篩選出具有APOBEC3G突變特征的亞組（CCC+CCT+TCC基序中C>T） ， 以及其他APOBEC突變特征亞組（TCW基序中C>T）進行生存率分析 。 結果發現相比對照 ， APOBEC3G突變特征亞組的患者生存率顯著降低（P=0.0009) 。
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BLCA不同亞組患者的生存期
總的來說 ， Faltas團隊通過轉基因小鼠模型的直接實驗證據 ， 以及TCGA數據庫中人類癌癥樣本數據分析 ， 發現APOBEC3G可促進癌細胞基因組發生突變 ， 以增加癌癥異質性 ， 加速惡化過程 。 此研究結果為未來研發以APOBEC3G為靶點的癌癥治療方法提供了線索 。
需要注意的是 ， 作者指出 ， 由于化學致癌物BBN對雄性小鼠作用更明顯 ， 所以本研究中僅使用雄性小鼠進行實驗 。 APOBEC3G在膀胱癌中的作用是否具有性別特異性還需要進一步研究 。 此外 ， 在小鼠上觀察到的APOBEC3G的突變特征由于物種的差異 ， 可能并不能完全代表其在人體中的突變特征 。
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參考文獻：
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【病毒殺手，也是促癌先鋒！科學家發現抗逆轉錄病毒酶給腫瘤加速的機制】責任編輯丨應雨妍