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STM：為什么有人患癌有人不患癌？黃波團隊揭示背后的腫瘤免疫逃逸新機制( 二 )

健康知識養生常識


在人體內 ， DNA突變是時刻發生的 ， 但只有在極少數情況下 ， DNA突變才會導致正常細胞轉化為腫瘤細胞 。 然而 ， 即便如此 ， 這些腫瘤細胞也不等同于腫瘤 ， 在人群中只有極少數個體的腫瘤細胞最終發展成為有臨床癥狀的腫瘤 ， 即人們常說的“得了腫瘤” 。 那么 ， 同樣是惡性轉化的腫瘤細胞 ， 為什么有的會長成腫瘤 ， 而有的有不會長成腫瘤呢？
這些最終會長成腫瘤的極少數的腫瘤細胞 ， 被稱為腫瘤干細胞（Cancerstemcells ， CSCs） ， 它可以逃避免疫監視而作為腫瘤發生的原始致瘤細胞 ， 是腫瘤發生的根源 。 遺憾的是 ， 由于長期以來缺乏研究腫瘤干細胞與免疫系統相互作用的代表性的體內外模型 ， 腫瘤干細胞發生免疫逃逸的根本性問題仍未闡述清楚 。
在這項最新研究中 ， 黃波團隊基于生物機械力學理論建立了軟三維纖維蛋白凝膠（Soft3Dfibringel）培養系統 ， 并利用此系統在體外篩選、富集并擴增腫瘤干細胞 ， 從而獲得由單個腫瘤干細胞生成的腫瘤模型 。
通過3D纖維蛋白凝膠培養系統獲得由單個腫瘤干性細胞生成的腫瘤模型
研究團隊將這類3D培養細胞稱為腫瘤再生細胞（Tumor-repopulatingcells ， TRCs） ， 并通過TRCs在免疫缺陷或免疫正常的小鼠中形成腫瘤 ， 以此研究腫瘤微環境對腫瘤干細胞的特性的影響 。
有趣的是 ， 腫瘤干細胞的形成不僅受到化學信號的影響 ， 而且還受到生物機械力信號的調控 。 既往研究也表明 ， 腫瘤微環境中生物機械力在調控腫瘤干細胞的形成及維持其干性方面起著至關重要的作用 ， 但尚未清楚其對免疫逃逸有何影響 。
STM：為什么有人患癌有人不患癌？黃波團隊揭示背后的腫瘤免疫逃逸新機制
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不同的腫瘤干性細胞具有不同的免疫逃逸能力
黃波團隊發現 ， 腫瘤微環境的生物機械力影響了TRCs中一種名為CSDE1的基因的表達 ， 并顯示出干擾素反應性下降及抗原呈遞功能減弱的特性 。 此外 ， 敲除CSDE1的腫瘤干性細胞只能在免疫缺陷小鼠體內成瘤 ， 而無法在免疫正常小鼠中成瘤 。 這意味著CSDE1很可能在腫瘤免疫逃逸中發揮著重要作用 。
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CSDE1調節免疫監視
進一步研究顯示 ， 腫瘤微環境的機械力信號通過SMYD3（一種參與癌細胞增殖的組蛋白甲基轉移酶）表觀遺傳修飾調控CSDE1 ， 高表達CSDE1的腫瘤干細胞可以通過穩定T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的mRNA進而上調其表達量 ， 而TCPTP識別磷酸化的酪氨酸位點 ， 從而使轉錄激活因子1（STAT1）去磷酸化而失活 。
值得注意的是 ， 活化的STAT1是啟動抗腫瘤免疫的關鍵信號 ， 促進腫瘤細胞高表達腫瘤抗原 ， 增強CD8+T細胞的識別和殺傷作用 。 因此 ， 一旦STAT1去磷酸化失活 ， 腫瘤干細胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型 ， 進而逃避免疫攻擊 ， 最終發展成為具有臨床癥狀的腫瘤 。
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CSDE1通過抑制STAT1的磷酸化來促進逃避免疫識別
總的來說 ， 這項研究證明了 ， 腫瘤抗原異質性腫瘤細胞的固有特征 ， 在腫瘤發生極早期就已經存在 ， 由表觀遺傳改變引起：機械力信號SMYD3CSDE1上調TCPTP上調STAT1去磷酸化失活腫瘤干細胞成瘤 。
黃波團隊從生物物理力學角度揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制 ， 為開發新的腫瘤免疫治療及生物治療策略提供理論基礎 ， 對于腫瘤的早期預防和免疫治療預后具有重要作用 。
中國醫學科學院基礎醫學研究所助理研究員呂家迪和博士后周雅博為論文共同第一作者 ， 中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授為論文通訊作者 。