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科研丨GUT(IF:31.7): 腸道菌群通過PUFA相關神經炎癥調節阿爾茨海默病的病理和認知障礙

健康知識養生常識

作者：微生態
編譯：微科盟煎蛋 ， 編輯：微科盟居居、江舜堯 。
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導讀
本研究旨在調查腸道生態失調在大腦炎癥中的作用及其對阿爾茨海默病(AD)發病機制的貢獻 。 本研究以年齡依賴性方式分析了3×Tg小鼠的腸道微生物群組成 。 生成了無菌3×Tg小鼠 ， 并使用AD患者和年齡匹配的健康供體糞便樣本對無菌3×Tg小鼠進行了再定植 。 微生物16SrRNA測序顯示擬桿菌富集 。 與SPF小鼠相比 ， GF3×Tg小鼠的大腦淀粉樣蛋白β斑塊和神經原纖維纏結病理明顯減少 。 海馬RNAseq顯示 ， 在沒有腸道微生物群的情況下 ， 3×Tg小鼠大腦中的炎癥通路和胰島素/IGF-1信號通路發生異常改變 。 代謝組學分析鑒定出多不飽和脂肪酸代謝產物及其氧化酶選擇性升高 ， 對應小膠質細胞活化和炎癥 。 與健康供體的微生物群移植相比 ， AD患者的腸道微生物組加劇了3×Tg小鼠的AD病理 ， 與C/EBPβ/AEP途徑激活和認知功能障礙相關 。 綜上所述 ， 這些結果支持復雜的腸道微生物組是行為缺陷、小膠質細胞活化和AD病理所必需的 ， 腸道微生物組有助于AD小鼠模型的病理 ， 人類微生物組的生態失調可能是AD的風險因素 。
論文ID
原名：GutmicrobiotaregulateAlzheimer'sdiseasepathologiesandcognitivedisordersviaPUFA-associatedneuroinflammation
譯名：腸道菌群通過PUFA相關神經炎癥調節阿爾茨海默病的病理和認知障礙
期刊：Gut
IF：31.793
發表時間：2022.11
通訊作者：葉克強
通訊作者單位：美國埃默里大學醫學院
DOI號：10.1136/gutjnl-2021-326269
實驗設計
科研丨GUT(IF:31.7): 腸道菌群通過PUFA相關神經炎癥調節阿爾茨海默病的病理和認知障礙
文章圖片
結果
1腸道微生物刺激了3×Tg小鼠的AD病理、認知缺陷和小膠質細胞活化
作者最近報道了老齡3×Tg小鼠的微生物群通過激活大腦中C/EBPβ/AEP信號通路加速了年輕3×Tg小鼠的AD病理 ， 表明年齡依賴性微生物組的變化會影響AD病理 。 因此 ， 微生物組組成的縱向研究對于發現影響宿主的微生物群落的變化是必要的 。 為了鑒定微生物群中促進AD小鼠模型中生理或病理生理反應的時間特征 ， 我們利用3×TgAD小鼠模型通過高通量測序分析生成了17個月的16SrRNA基因譜的時間序列 。 微生物組分析顯示 ， 4、8、12和17月齡3×Tg小鼠的微生物組成存在顯著不平衡 。 此外 ， 主坐標(PCoA)分析表明 ， 3×Tg小鼠的微生物群與年輕野生型小鼠的微生物群明顯聚集 。 在門水平上 ， 與4月齡WT相比 ， 4、12和17月齡3×Tg小鼠中變形菌門的相對豐度增加 。 另一方面 ， 厚壁菌門和藍藻的相對豐度逐漸降低 ， 而8月齡和17月齡3×Tg小鼠中擬桿菌門的相對豐度則顯著高于4月齡3×Tg小鼠 。 厚壁菌門的減少和擬桿菌門的增加與炎癥和不同疾病有關 。 此外 ， 粘蛋白降解和誘導炎癥的瘤胃球菌物種在老齡3×Tg小鼠中的相對頻率增加 。 簡而言之 ， 微生物組分析表明 ， 老齡3×Tg小鼠體內的微生物群發生了改變 ， 其特征是有益抗炎細菌群落減少 ， 隨后腸道促炎致病菌富集 。
為了闡明腸道微生物群在AD發病機制中的作用 ， 我們將GF重新衍生為3×TgAD小鼠模型 。 平均而言 ， GF小鼠體重比同齡SPF小鼠輕 。 此外 ， 由于腸道微生物組缺失 ， GF小鼠表現出盲腸增大 ， 體重增加 ， 盲腸內容物呈深色 ， 盡管它們的胃腸道長度仍與SPF小鼠相當 。 GF小鼠糞便樣本的無菌狀態通過細菌培養物進一步驗證 ， 細菌培養物未顯示可證明的細菌 。 與SPF3×Tg小鼠相比 ， GF小鼠皮層中Aβ聚集物沉積和ThS(硫黃素S)免疫熒光(IF)共染色信號顯著降低 。 此外 ， 與SPF小鼠相比 ， 用特異性T22單克隆抗體驗證的海馬過度磷酸化tau(AT8)和纖維tau包涵體也顯著減少(圖1A ， B) 。 定量顯示 ， 與SPF小鼠相比 ， GF小鼠中的Aβ42(而非Aβ40)減少(圖1C) 。 這些觀察結果表明 ， 當腸道微生物群耗盡時 ， AD病理得到緩解 。