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Science子刊丨施福東/王擁軍教授團隊或發現治療腦出血新藥

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【Science子刊丨施福東/王擁軍教授團隊或發現治療腦出血新藥】腦出血(ICH)是最嚴重的急性腦損傷之一 。 神經細胞的快速死亡 ， 損傷相關分子模式(DAMP)的釋放通過Toll樣受體、RIG-1樣受體或NOD樣受體等模式識別受體引發神經炎癥 。
這種炎癥會在發作后幾分鐘到幾小時內發生；激活腦膠質細胞、外周免疫細胞浸潤；釋放細胞因子、活性氧物質、基質金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和其他大腦內的細胞毒素 。
原發性腦損傷后血腫周圍水腫（PHE）會加劇細胞死亡 ， 破壞血腦屏障(BBB)的完整性,與腦出血臨床預后密切相關 。
2021年8月4日首都醫科大學附屬北京天壇醫院、天津醫科大學總醫院施福東教授、王擁軍教授研究團隊在ScienceTranslationalMedicine雜志發現甲酰肽受體拮抗劑T-0080能夠有效緩解腦出血后的癥狀 。
Science子刊丨施福東/王擁軍教授團隊或發現治療腦出血新藥
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FPR1主要表達在小膠質細胞
研究人員對腦出血患者基底神經節區域的血腫周圍組織進行組學分析 ， 其中損傷相關分子模式受體FPR1（甲酰肽受體1）表達上調最為顯著 ， 為正常水平的31.3倍.免疫熒光實驗表明FPR1主要表達在小膠質細胞上 ， 在神經元和星形膠質細胞上表達較少 。
甲酰肽受體1(FPR1)在先天性和適應性免疫中起著關鍵的調節作用 ， 是一種G蛋白偶聯受體 ， 其主要功能是感知有害的病原體相關分子或內源性配體的存在 ， 包括炎癥和免疫激活的經典生物標志物 。
與正常小鼠相比 ， FPR1全敲小鼠在經歷腦出血24小時后減少血腫周圍水腫 ， 其炎癥反應也明顯降低 ， 具體表現為血腫周圍組織中的白細胞介素1β?(IL-1β)、IL-6和TNF-α 。 此外 ， FPR1全敲小鼠的中性粒細胞浸潤減少約41% ， 而血源性單核細胞衍生的巨噬細胞、T和B細胞的數量并未發生變化 。
向紋狀體注射FPR1激動劑后促進小膠質細胞上促炎癥因子IL-1β、IL-6水平表達增加 。 這些數據表明腦出血引起的FPR1異常大量表達 ， 促進中性粒細胞浸潤 ， 增加血腫周圍組織的炎癥反應 。
目前 ， 不存在BBB可滲透的FPR1拮抗劑 。 因此研究人員通過計算機輔助藥物設計篩選近200萬個化合物 ， 最終發現化合物T-0080能夠明顯抑制FPR1活性 ， 并能夠通過血腦屏障（腹腔給藥后5分鐘大腦中T-0080濃度達到高峰） 。
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T-0080降低血腫周圍免疫炎癥反應
那么T-0080到底有沒有治療效果呢？研究人員通過兩種腦出血模型進行驗證 ， 在腦出血1小時后腹腔注射T-0080能夠將血腫周圍水腫降低35% ， 浸潤到大腦中性粒細胞數量下降47% ， 神經功能得到改善 。 這些結果表明T-0080能夠減少免疫炎癥反應 ， 緩解腦出血后的癥狀 。
總的來說 ， 本文發現甲酰肽受體1拮抗劑能夠有效降低炎癥反應 ， 或能成為治療腦出血候選藥物 。
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【參考文獻】
1.Lietal.,Sci.Transl.Med.13,eabe9890(2021) ， Formylpeptidereceptor1signalingpotentiatesinflammatorybraininjury
文中圖片來自參考文獻
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