男女激情视频网站在线-狠狠躁夜夜躁人人爽天天3-99国产午夜在线精品-一区二区三区日本精品视频-久久99热这里只精品-国产精品熟女视频区蛋播-人久热欧美在线观看量量-加勒比熟妇中文高清-碰碰视频一区二区三区

  1. 首頁 > 健康養(yǎng)生 > >

陽性|孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院團(tuán)隊(duì)破解HER2陽性乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗耐藥之謎

腫瘤環(huán)狀曲妥珠之謎分子單抗蛋白陽性惡性腫瘤乳腺癌患者研究癌細(xì)胞cirCDYL

我們之所以“談癌色變” ， 除了其難發(fā)現(xiàn)、易轉(zhuǎn)移 ， 還在于絕大部分抗腫瘤藥物 ， 最終都逃不過耐藥的命運(yùn) 。 狡猾的癌細(xì)胞會(huì)逃過藥物的打擊 ， 卷土重來 。
乳腺癌是威脅女性健康的第一殺手 。 在乳腺癌患者中 ， 約有15-20%為HER2過表達(dá) ， 即HER2陽性乳腺癌患者 。曲妥珠單抗是首個(gè)以HER2為靶點(diǎn)的人源化抗體藥物 ， 是HER2陽性乳腺癌臨床的一線推薦用藥 。
盡管曲妥珠單抗對(duì)HER2陽性乳腺癌有著突出療效 ，仍有25-40%患者因?yàn)榍字閱慰鼓退?， 后繼出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1] 。其他HER2靶向藥物對(duì)原發(fā)性曲妥珠單抗耐藥患者的作用甚微[2] 。
然而人們對(duì)曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制尚未完全了解 ， 無法解決耐藥難題 ， 也沒有有效的臨床生物學(xué)指標(biāo)幫助預(yù)測(cè)篩選這些對(duì)曲妥珠單抗耐藥的患者 。
近日 ，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院龔暢教授和李雋教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì) ， 在著名期刊 Molecular Cancer 上發(fā)表重要研究成果 。
他們 從曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌患者樣本中 ， 篩選出關(guān)鍵的環(huán)狀RNA CDYL2（cirCDYL2） ， 揭示了cirCDYL2-GRB7-FAK通路促進(jìn)曲妥珠單抗耐藥的原理 。
這個(gè)研究 彌補(bǔ)了臨床預(yù)測(cè)曲妥珠單抗療效和耐藥的生物學(xué)指標(biāo)空白 ， 并為逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥提供了治療思路[3] 。
陽性|孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院團(tuán)隊(duì)破解HER2陽性乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗耐藥之謎
文章圖片

▲ 論文截圖
環(huán)狀RNA是細(xì)胞中一類特殊的非編碼封閉環(huán)狀RNA分子 ， 科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這類分子在不同疾病和不同疾病進(jìn)程上會(huì)表現(xiàn)出不同的特征 ， 并廣泛參與各類細(xì)胞活動(dòng)[4] 。 已有許多研究發(fā)現(xiàn)它能調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移 ， 在包括乳腺癌的惡性腫瘤耐藥中扮演關(guān)鍵角色[5] 。 而目前 尚未有人研究HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中環(huán)狀RNA與曲妥珠單抗耐藥的關(guān)系 。
龔暢教授團(tuán)隊(duì)利用高通量測(cè)序技術(shù) ， 從對(duì)曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌患者的腫瘤樣本中 ，篩選出特異性高表達(dá)的環(huán)狀RNA分子cirCDYL2 。
通過分析127個(gè)接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性早期乳腺癌患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn) ，高表達(dá)cirCDYL2的乳腺癌腫瘤 ， 腫瘤的尺寸更大 ， 淋巴轉(zhuǎn)移能力和增值能力更強(qiáng) ， 復(fù)發(fā)率更高 ， 患者的無病生存期及總生存期更短暫 。 同時(shí) ， cirCDYL2高表達(dá)的腫瘤中 ， Ki67（腫瘤增殖相關(guān)蛋白）表達(dá) ， 磷酸化AKT（P-AKT）和磷酸化ERK（P-ERK）的量更高 。
【陽性|孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院團(tuán)隊(duì)破解HER2陽性乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗耐藥之謎】因此 ， 他們推測(cè) cirCDYL2與HER2陽性乳腺癌患者對(duì)曲妥珠單抗耐藥有關(guān) 。
陽性|孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院團(tuán)隊(duì)破解HER2陽性乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗耐藥之謎
文章圖片

▲ cirCDYL2表達(dá)shui水平與DFS和OS的關(guān)系
接下來 ， 龔教授團(tuán)隊(duì)著手證明這個(gè)假設(shè) 。
他們用HER2陽性乳腺癌患者的癌細(xì)胞構(gòu)建了人源腫瘤異種移植模型（PDX） ， 通過連續(xù)4周瘤內(nèi)注射小干擾RNA阻止cirCDYL2發(fā)揮作用（沉默） ， 發(fā)現(xiàn) cirCDYL2被沉默的實(shí)驗(yàn)組對(duì)曲妥珠單抗更敏感 ， 腫瘤中的Ki67、P-AKT和P-ERK表達(dá)量都顯著下降 。
為了從細(xì)胞層面研究cirCDYL2分子帶來的變化 ， 研究者構(gòu)建了兩個(gè)曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞系SK-BR-3和BT474 。
沉默cirCDYL2后 ， 雖然不影響兩個(gè)腫瘤細(xì)胞系的凋亡 ， 但腫瘤細(xì)胞的活力 ， 遷移能力 ， 形成克隆的能力都減弱 。 CirCDYL2的表達(dá)量下調(diào)也導(dǎo)致磷酸化AKT和ERK1/2的表達(dá)量下調(diào) 。 另一方面 ， 實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)cirCDYL2的變化并不會(huì)影響HER2陰性的乳腺癌細(xì)胞增殖 。 這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明 cirCDYL2與HER2陽性乳腺癌細(xì)胞的曲妥珠單抗耐藥有關(guān) 。