疼痛治療是我國乃至全球范圍內
最大的醫(yī)療負擔之一
華東師大與華西醫(yī)院聯手研究
發(fā)現并確證了慢性疼痛治療新靶標
這個“從0到1”的研究
為研發(fā)原創(chuàng)新藥提供源頭
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華東師范大學生命科學學院陽懷宇課題組攜手四川大學華西醫(yī)院蔣若天研究員團隊聚焦于小分子驅動的神經精神疾病新靶標發(fā)現和確證研究，發(fā)展了基于動態(tài)構象的小分子設計方法，用于解決離子通道活性小分子發(fā)現這一世界級難題。 疼痛治療是我國乃至全球范圍內最大的醫(yī)療負擔之一。 在慢性疼痛治療中，嗎啡阿片類藥物具有很強的鎮(zhèn)痛效果，但仍具有諸如耐受及痛覺超敏的副作用。非甾體類抗炎藥也廣泛用于慢性炎性疼痛治療，但鎮(zhèn)痛效果不理想。 發(fā)現和確證新的鎮(zhèn)痛靶標，從源頭上驅動抗炎鎮(zhèn)痛新藥研發(fā)是慢性炎性痛治療的巨大需求。 新靶標發(fā)現和確證是醫(yī)藥領域從0到1的研究。 對化學、藥學、生物學和醫(yī)學等多學科的交叉融合有很高的要求，需要運用新方法和新策略。 
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華東師大生命科學學院陽懷宇課題組攜手四川大學華西醫(yī)院蔣若天研究員團隊，在Cell Research雜志在線發(fā)表了題為Inhibiting Hv1 channelin peripheral sensory neurons attenuates chronic inflammatory pain and opioidside effects的研究論文，首次報道了電壓門控質子通道（Hv1）是治療慢性疼痛的新靶標。 Hv1屬于電壓門控離子通道超家族，也是結構最簡單的電壓門控離子通道之一。在細胞去極化，胞內質子濃度高于胞外時，Hv1激活可迅速將胞內的質子移送至細胞外。在哺乳動物神經系統(tǒng)中，Hv1是唯一的質子選擇性離子通道。在過去10年里，所有針對神經系統(tǒng)Hv1的研究中，大多局限于小膠質細胞。 研究團隊發(fā)現Hv1在小鼠背根神經節(jié)（DRG）神經元中表達，并且在急、慢性炎癥刺激或神經元過度興奮后，Hv1表達出現顯著性上調。在人皮膚神經末梢組織中，也發(fā)現Hv1的表達。 這一發(fā)現提示Hv1或具有新的神經生物學功能。 離子通道類蛋白非常缺乏選擇性藥理工具。Hv1通道體系小，開發(fā)抑制劑還面臨額外困難。之前報道了鋅離子和胍類衍生物可以抑制Hv1通道，但由于缺乏Hv1特異性藥理工具，目前大多數Hv1功能研究中，都依賴基因敲除動物（Hv1敲除鼠）及非選擇性抑制劑。 陽懷宇團隊曾揭示靶向離子通道中間態(tài)可用于發(fā)現抑制劑。借鑒該非經典調控策略，在本研究中研究團隊設計得到靶向Hv1通道動態(tài)中間態(tài)的抑制劑YHV98-4。電生理實驗顯示該化合物對Hv1具有高度選擇性。 
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研究人員利用新的抑制劑、Hv1KO小鼠以及AAV病毒介導的背根神經節(jié)感覺神經元上Hv1的特異性敲減策略，分離、鑒定和評估了正常與炎癥條件下DRG 神經元上Hv1 介導的質子電流，發(fā)現在炎癥狀態(tài)或神經病理性疼痛狀態(tài)下，Hv1介導的質子電流均顯著上調。
