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頂刊日?qǐng)?bào)｜J Hepatol：增強(qiáng)肝細(xì)胞癌免疫檢查點(diǎn)治療新策略

頂刊日?qǐng)?bào)｜J Hepatol：增強(qiáng)肝細(xì)胞癌免疫檢查點(diǎn)治療新策略
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盡管有效的全身療法的出現(xiàn)使肝細(xì)胞癌(HCC)的治療發(fā)生了革命性變化 ， 但HCC患者的預(yù)后仍然令人沮喪 。 在這里 ， 該研究檢查了PARG的病理生理作用 ， 并評(píng)估了靶向dePARylation在HCC治療中的效用 。
【頂刊日?qǐng)?bào)｜J Hepatol：增強(qiáng)肝細(xì)胞癌免疫檢查點(diǎn)治療新策略】2022年2月11日 ， 復(fù)旦大學(xué)葉青海 ， 任寧 ， 郭磊 ， 李輝及中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)洪明奇共同通訊在JournalofHepatology在線發(fā)表題為“PARGinhibitionlimitsHCCprogressionandpotentiatestheefficacyofimmunecheckpointtherapy”的研究論文 ， 該研究發(fā)現(xiàn)高PARG表達(dá)與HCC預(yù)后不良密切相關(guān) 。 肝細(xì)胞特異性PARG缺失顯著損害肝腫瘤發(fā)生 。 PARG通過(guò)DDB1依賴性調(diào)節(jié)c-Myc促進(jìn)HCC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 。 具體而言 ， PARGdePARylatedDDB1并因此促進(jìn)DDB1自身泛素化 ， 從而穩(wěn)定HCC細(xì)胞中的c-Myc蛋白 。 在接受基于抗PD-1的免疫療法治療的HCC患者中 ， PARG下調(diào)減弱了c-Myc誘導(dǎo)的MMR表達(dá)和PARG缺乏與良好的預(yù)后相關(guān) 。 此外 ， PARG抑制劑可以在原位小鼠模型中與抗PD-1抗體協(xié)同作用 。
總之 ， 該研究發(fā)現(xiàn)PARG可通過(guò)調(diào)節(jié)PARG/DDB1/c-Myc信號(hào)傳導(dǎo)作為HCC中的癌基因 ， 并可用作識(shí)別可能受益于抗PD-1治療的HCC患者的生物標(biāo)志物 。 該研究結(jié)果表明 ， PARG和PD-1的聯(lián)合抑制對(duì)于HCC患者是一種有效的新型聯(lián)合策略 。
PARG是參與PARylation的主要水解酶 ， 通過(guò)降解核聚（ADP-核糖）（PAR）發(fā)揮作用 ， 從而抵消PARP酶的功能 。 以前的工作表明 ， PARG參與多種細(xì)胞功能 ， 包括DNA損傷修復(fù)、DNA復(fù)制、染色質(zhì)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄、線粒體功能和細(xì)胞凋亡 。
近年來(lái) ， 越來(lái)越多的證據(jù)也表明 ， PARG催化的異常PARylation具有已知的致瘤作用 ， 并且PARG的表達(dá)增加促進(jìn)了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和侵襲 。 PARG的藥理學(xué)靶向性已被證明在癌癥中具有良好的治療潛力 。 然而 ， PARG在HCC進(jìn)展中的生理作用仍然未知 ， 其潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待闡明 。
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在本研究中 ， 探索了PARG在促進(jìn)HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的作用 。 在對(duì)PARG進(jìn)行LC-MS/MS分析的基礎(chǔ)上 ， 將DDB1確定為PARG的新靶標(biāo) 。 隨后的研究結(jié)果表明 ， PARG可以通過(guò)其下游癌蛋白c-MYC通過(guò)DDB1發(fā)揮作用 ， 以驅(qū)動(dòng)惡性轉(zhuǎn)化和進(jìn)展 。
此外 ， 該研究發(fā)現(xiàn)PARG與錯(cuò)配修復(fù)(MMR)蛋白表達(dá)相關(guān) ， PARG缺乏是MMR缺陷(dMMR)HCC的指標(biāo) 。 值得注意的是 ， 該研究首次發(fā)現(xiàn)靶向PARG的特異性抑制劑與HCC臨床前模型中的PD-1阻斷治療具有協(xié)同作用 。
總之 ， 該研究發(fā)現(xiàn)PARG可通過(guò)調(diào)節(jié)PARG/DDB1/c-Myc信號(hào)傳導(dǎo)作為HCC中的癌基因 ， 并可用作識(shí)別可能受益于抗PD-1治療的HCC患者的生物標(biāo)志物 。 該研究結(jié)果表明 ， PARG和PD-1的聯(lián)合抑制對(duì)于HCC患者是一種有效的新型聯(lián)合策略 。
文獻(xiàn)來(lái)源：
YuM,ChenZ,ZhouQ,etal.PARGinhibitionlimitsHCCprogressionandpotentiatestheefficacyofimmunecheckpointtherapy.JHepatol.2022Feb11:S0168-8278(22)00072-1.
來(lái)源：iNature
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