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特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎

特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎
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特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎
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據世界衛生組織報道 ， 2015年全球約有2.57億慢性HBV感染者 ， 每年約有88.7萬人死于HBV感染相關疾病 。 我國HBsAg陽性率仍高約為6.1% ， 占全世界病例的1/3 ， 每年因HBV導致的肝硬化和肝癌死亡30萬~50萬例 ， 每年與乙型肝炎直接相關的醫療負擔高達6000億元[1] 。 因此 ， 慢性乙型肝炎(CHB)仍是我國亟待解決的嚴重公共衛生問題 。
CHB的治療目標是延緩或減少肝硬化失代償、肝衰竭和肝細胞癌的發生 ， 從而改善患者生活質量和延長生存時間 ， HBsAg陰轉與肝功能、組織病理以及長期預后改善相關[2-3] 。 目前臨床常用的治療CHB的藥物主要有核苷(酸)類似物和IFN 。 核苷(酸)類似物主要通過競爭性抑制HBVDNA多聚酶的活性直接抑制HBVDNA的復制 ， 其優勢體現在強效、快速抑制病毒復制 ， 改善肝組織炎癥和壞死 ， 但其不足之處在于HBsAg清除率低 ， HBeAg血清轉換率也比較低 ， 需要長期治療且停藥后容易復發 ， 長期應用會發生耐藥變異[4] 。 而IFNα是有限療程的抗病毒藥物 ， 主要通過增強免疫細胞功能和促進細胞因子的表達、誘導IFN刺激基因的產生并經IFN信號通路編碼多抗病毒蛋白等環節作用于HBV復制、轉錄等重要生物學過程 ， 從而發揮免疫調節和抗病毒的雙重作用[5-6] 。 此外 ， IFN還可通過增強HBV前基因組RNA(pgRNA)和核心顆粒的降解 ， 或通過對cccDNA的表觀遺傳修飾來抑制HBV轉錄并減少病毒蛋白如HBsAg的表達 ， 停藥之后可實現持久免疫控制病毒 ， 不易復發[7] 。 既往研究[8]表明 ， CHB患者接受IFN治療后 ， 約8%的患者可產生HBsAg陰轉或血清學轉換(臨床治愈) ， 這是抗HBV治療的最理想的療效 ， 核苷類似物治療難以達到類似效果 。
既往循證醫學證據證明基于IFN有限療程的治療相較于核苷(酸)類似物可獲得更好的持續病毒學、生化學、血清學應答 ， 改善肝組織學 ， 減慢向肝硬化、肝癌的進展[9-10] ， 但由于宿主和病毒等因素的差異 ， IFN治療的療效不一 。 目前臨床上已有相關的文獻報道[11-13]提出使用聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)治療CHB患者 ， 基線的宿主和病毒因素如：女性、年輕、HBV基因型A或B亞型、低病毒載量及較高ALT水平等均預示著良好的應答 。 此外 ， 治療期間HBsAg、HBeAg和HBVDNA的水平有助于臨床醫生決定是否繼續或停止PEG-IFNα治療[14] 。 近期有研究[15]認為HBV新型標志物:乙型肝炎核心相關抗原(HBcrAg)和HBVRNA也是預測PEG-IFNα治療應答的有效預測因子 。
目前有相關的研究認為IFN刺激基因(ISG)與HBV及PEG-IFNα治療乙型肝炎相關 。 IFN能誘導的ISG數量極為龐大,盡管多年來已經鑒定出許多ISG,但只有部分ISG的抗病毒活性和相關機制得以闡明,絕大多數ISG的相關生物學和抗病毒作用機制還有待于深入探索 ， ISG對療效的預測了解仍較少 。 因此 ， 本文主要綜述ISG與乙型肝炎的關系、其相關的抗病毒作用及對IFN治療CHB患者的預測作用 。
1ISG的誘導產生
既往研究表明 ， IFN主要分為3類 ， 分別為IFN-Ⅰ、IFN-Ⅱ和IFN-Ⅲ 。 其中 ， IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ與其受體IFNAR1、IFNAR2等結合后 ， 其各自受體上的酪氨酸激2(TyK-2)與Janus激酶-1(JAK-1)相互靠近結合發生磷酸化而被激活 ， 隨后進一步活化信號轉導及轉錄激活因子(STAT)1、STAT2 ， 被磷酸化的STAT1和STAT2與IFN調節因子9(IRF-9)結合形成異源三聚體-IFN調節因子3(ISGF3) ， ISGF3入細胞核與ISG調節元件(ISRE)結合 ， 激活ISG轉錄 。 而IFN-Ⅱ受體IFNGR-1、IFNGR-2的胞內域分別與Jak1和Jak2激酶結合 ， 激活Jak1、Jak2 ， 并磷酸化STAT1、STAT2 ， 隨后活化形成同源二聚體GAF(IFNγ-activatedfactor) ， 并入核與GAS(IFNγ-activatedsequence)結合 ， 誘導ISG的轉錄[16](圖1) 。