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特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎( 二 )


特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎
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圖1IFN級聯信號通路激活ISG
注：3種不同類型的IFN信號通過與細胞表面不同的受體結合激活胞內通路發揮作用 。 IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ分別與其受體IFNAR1、IFNAR2和IL-10R2、IFNLR1結合后 ， 其各自受體上的TyK-2與JAK-1相互靠近結合發生磷酸化而被激活 ， 隨后進一步活化STAT1、STAT2 ， 被磷酸化的STAT1和STAT2與IRF-9結合形成異源三聚體ISGF3 ， ISGF3入核與ISRE結合 ， 激活ISG轉錄 。 IFN-Ⅱ受體IFNGR-1、IFNGR-2的胞內域分別與JAk1和JAk2激酶結合 ， 激活JAk1、JAk2 ， 并磷酸化STAT1、STAT2 ， 隨后活化形成同源二聚體GAF ， 并入核與GAS結合 ， 誘導ISG轉錄 。
ISG作為由IFN誘導表達的基因 ， 在宿主抵抗病毒感染的過程中發揮著至關重要的作用 。 越來越多的研究表明 ， ISG能夠靶向病毒復制的不同階段(包括病毒入侵、脫殼、基因組復制、病毒粒子裝配以及釋放等環節) ， 進而抵抗病毒感染 ， 但由于ISG成員眾多 ， 且各自的結構及其在細胞中的定位也各不相同 ， 這決定了ISG在宿主體內以不同機制來發揮抗病毒作用(圖2) 。
特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎
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圖2ISG在病毒生命周期靶向作用目標
注：ISG蛋白干擾病毒生命周期的不同階段 。 膽固醇-25-羥化酶(CH25H)可能在宿主膜融合事件期間早期影響病毒入胞;黏液瘤抗性蛋白1(MX1)通過阻斷傳入病毒顆粒的內吞運輸和核糖體核衣殼的脫殼而抑制多種病毒;干擾素誘導跨膜蛋白(IFITM)成員抑制廣譜病毒內吞融合事件;TRIM5α參與抑制人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)RNA的脫殼;一些ISG通過降解病毒RNA和/或阻斷病毒mRNA的翻譯來抑制病毒 ， 如人體2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2′-5′OAS)家族、蛋白激酶(PKR)、鋅指抗病毒蛋白(ZAP)等;TRIM22抑制病毒的轉錄、復制或病毒蛋白質運輸到質膜;ISG15抑制病毒翻譯、復制或胞吐 ， 如蝮蛇已被證明能抑制病毒復制或病毒在質膜上出芽 。 Tetherin將成熟的病毒顆粒誘捕到質膜上 ， 從而抑制病毒的釋放 ， 并廣泛作用于許多包膜病毒 。
2ISG的抗病毒作用
2.1抑制病毒入胞
抗黏液病毒蛋白1(MX1)是最早發現的抑制病毒入胞的效應分子 ， 主要在早期阻止病毒的復制[16] 。 CH25H可以將膽固醇轉化為羥基膽甾醇(25HC),25HC可通過阻斷病毒和其他寄生體細胞間的膜融合反應進而影響病毒入胞,也可在病毒感染的早期發揮抗病毒作用 ， 并能同時被Ⅰ型和Ⅱ型IFN上調表達[17] 。 干擾素誘導跨膜蛋白(IFITM)[18]是一類小分子同源蛋白家族,對多種病毒產生抵抗 ， 病毒感染機體后 ， IFN分泌增加并激活Jak-STAT信號通路誘導其表達上調 ， 隨后IFITM蛋白家族通過抑制病毒與寄生蟲細胞膜的相互融合 ， 抑制病毒內吞噬進入細胞,進而可以抑制病毒的復制反應過程,不同的IFITM家族蛋白對不同的病毒表現出不同的抑制能力 ， 如IFITM1比IFITM3更顯著地抑制冠狀病毒與線狀病毒的復制等[19] 。
2.2抑制病毒復制、轉錄、翻譯、翻譯后修飾
(1)蛋白激酶(PKR)由IFN-Ⅰ和IFN-Ⅱ誘導表達 ， 是一種雙鏈RNA依賴性蛋白激酶 ， 被病毒dsRNA等激活后發生自我磷酸化 ， 隨后PKR磷酸化細胞翻譯起始因子2a(EIF2a) ， 不僅能抑制病毒翻譯 ， 還能調控細胞自身以及病毒所誘導的自噬發揮抗病毒作用 。 PKR還可通過磷酸化激活NF-κB,上調IFN發揮抗病毒作用[20] 。 (2)鋅指抗病毒蛋白(ZAP)：ZAP是哺乳動物體內的一種抗病毒蛋白 ， 該蛋白能夠有效地抑制多種RNA病毒(如反轉錄病毒、甲病毒以及線狀病毒等)的復制[21] 。 (3)IFIT家族蛋白：主要包括4個家族成員IFIT1、IFIT2、IFIT3及IFIT5 ， 能夠調節轉錄起始、細胞增殖與細胞遷移等多種生命活動 。 其中IFIT1與IFIT2能夠通過與真核起始因子3(eIF3)相互作用抑制翻譯復合物的形成 ， 從而抑制翻譯的起始[22] 。 IFIT家族蛋白不僅能夠通過影響翻譯復合體的形成來影響RNA翻譯 ， 還可能直接與RNA相結合從而發揮抗病毒作用[23] 。 此外 ， 除了抑制病毒的轉錄翻譯 ， ISG還可通過其介導的蛋白翻譯后修飾發揮抗病毒功能 。 如ISG15在被IFN誘導的E1、E2、E3泛素連接酶活化后 ， 可以共價結合病毒和宿主蛋白進行類泛素化修飾 ， 影響病毒的復制與感染[24] 。