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特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎( 四 )


4.2TRIM家族
TRIM蛋白家族 ， 即三結構域(TRIM)蛋白家族 ， 既往對人類及小鼠TRIM家族表達模式分析的研究發現 ， 該家族中部分基因如TRIM5、TRIM19、TRIM22和TRIM25等受IFN誘導表達上調 。 當病毒入侵后 ， 被激活的IFN應答通路將誘導及上調TRIM蛋白的表達 。 其中TRIM-α入胞后可直接結合在病毒衣殼蛋白 ， 抑制病毒RNA脫殼 。 TRIM的表達是對IFN刺激的反應 ， 是控制病毒感染所必需的 。
研究表明TRIM家族中的一些基因可抑制HBV的復制 ， 如TRIM14招募泛素特異性蛋白酶14切割賴氨酸(Lys)48連接的泛素鏈 ， 可促進Ⅰ型IFN信號的激活 ， 抑制p62介導的cGAS自噬降解 ， 并在Lys-365處經歷Lys-63連接的多泛素化 ， 并向MAVS信號體募集NEMO ， 激活IRF3和NF-κB通路 ， 從而增強先天免疫應答 。 Tan等[31]的研究發現TRIM14通過阻斷DDB1-HBx-Smc復合物的形成抑制HBV復制 。 TRIM22被證明能抑制HBV核心啟動子的活性 ， 并與體外IFN治療的良好反應相關[32] 。 由Ⅰ型IFN以IL-27依賴的方式誘導的TRIM25 ， 則被證明通過促進IFN的產生抑制HBV復制[33] 。 近期 ， Tan等[34]進行的一項研究 ， 以高通量雙分子熒光互補篩選確定HBx蛋白與145個ISG之間潛在的相互作用 ， 發現7個與HBx相互作用的ISG對HBV復制具有顯著的抑制作用 ， 其中TRIM5γ通過促進k48連接的泛素化和HBx蛋白在k95泛素位點上的降解來抑制HBV復制 。 在過表達條件下 ， TRIM5γ的B-Box域足以觸發HBx降解 ， 并負責與HBx相互作用和招募TRIM31 ， TRIM31是一種觸發HBx泛素化的泛素連接酶 。 TRIM5γ在IFNa治療的HBV患者中高表達 ， 可能表明有更好的治療效果 。 該研究確定了TRIM5γ和TRIM31在促進HBx降解方面的關鍵作用 。 但朱海珍等[35]研究則表明 ， TRIM28通過抑制JAK-STAT信號通路中ISG的產生促進HBV的復制 ， 在乙型肝炎患者肝組織中TRIM28的高表達可能與HBV的慢性感染有關 。 綜上所述 ， TRIM家族可能是HBV療法的潛在目標 ， 但并非所有ISG均有抑制病毒復制 。
4.3腺苷脫氨酶(ADAR)
作用于RNA的腺苷脫氨酶(ADAR)家族通過將腺苷轉化為肌苷的作用 ， 可調節多種病毒的復制 。 ADAR家族有3個成員:ADAR1、ADAR2和ADAR3 ， 其中 ， 作用于RNA-1的ADAR1已知參與了多種病毒的復制 。 最近的研究發現 ， 在HBV培養模型中 ， ADAR1的過表達降低了HBVRNA 。 通過IFNα刺激誘導ADAR1也能降低HBVRNA水平 ， 而敲除內源性ADAR1表達會增加HBVRNA水平 。 miRNA-122 ， 一種主要的肝細胞特異性microRNA ， 被發現與ADAR1的表達呈正相關 ， 外源性miRNA-122降低了HBVRNA和DNA ， 相反 ， 轉染miRNA-122抑制劑則使HBVRNA及DNA升高 ， 該研究首次證實ADAR1通過增加肝細胞內miRNA-122的水平 ， 對HBV感染起抗病毒作用[36] 。 但Yuan等[37]研究表明 ， ADAR1可通過其脫氨酶結構域促進HBV復制 。 Li等[38]研究表明 ， IFNα刺激ADAR1通過RNA編輯下調線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)的抗病毒作用在HepG2.2.15細胞和2個小鼠模型中得到證實 ， 也證實了CHB患者的MAVS基因多態性與IFNα治療應答的相關性 。 ADAR1通過人抗原R(HuR)介導的轉錄后調控抑制MAVS的表達 ， 在體內外均表現出抗病毒活性 ， 降低HBV標志物水平 。 以上研究均表明 ， ADAR1與HBV的感染相關 。
4.4泛素特異性蛋白酶18(USP18)
USP18是泛素特異性蛋白酶家族成員之一 ， 與IFNAR2亞基結合 ， 抑制JAK1與IFNAR2結合 ， 進而抑制IFN-Ⅰ誘導的Jak-STAT信號通路 。 Liu等[39]進行了一項研究 ， 該研究共納入44例接受IFN治療的HBeAg陽性的CHB患者 ， 結果顯示 ， 無論是病毒學應答(VR)還是血清學應答(SR) ， 無應答者的USP18IFN-N基線顯著高于應答者 。 多變量分析顯示 ， 基線USP18IFN-N是VR(OR=0.292 ， P=0.022)或SR(OR=0.173 ， P=0.031)新的獨立預測因子 。 基線USP18IFN-N水平與病毒學和血清學反應相關 ， 并有可能成為HBeAg陽性的CHB患者使用IFN治療的療效預測因子 。