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特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎( 三 )


2.3抑制病毒出胞
骨髓基質細胞抗原2(Tetherin)是IFN-Ⅰ誘導產生的能夠與病毒囊膜相結合的跨膜蛋白,其具有特殊的拓撲結構 ， 使病毒錨定在細胞膜上,在病毒出芽過程中通過細胞質膜上的兩個跨膜區捕獲病毒粒子來抑制病毒的有效釋放,也對眾多包膜病毒具有抑制作用[25] 。 蜂蛇毒素(Viperin蛋白)是一種抗病毒蛋白 ， 是極少數自由基sam依賴酶之一 ， 可被JAK-STAT通路誘導和IRF3直接激活表達 ， 對多種包膜病毒具有抑制作用 ， 能夠有效抑制病毒釋放的抗病毒蛋白[26] 。 另外 ， 最近的一項研究[27]表明 ， Viperin還可以直接與IFN基因刺激因子(STING)發揮相互作用和增強TBK1的激活 ， 從而增強Ⅰ型IFN反應 ， 進一步抑制HBV的復制 。
3ISG介導的免疫調控
ISG不僅具有廣譜的抗病毒作用 ， 還可調控IFN誘導的免疫應答 ， 包括正向增強機體細胞的病原體識別檢測能力和負向調控IFN信號通路 。
3.1正向調控IFN免疫應答
隨著對病原體相關分子模式(PAMP)和模式識別受體(PRRS)的認識 ， 發現病毒侵入細胞后 ， 通過Toll樣受體(TLR)和RIG-1樣受體(RLR)對病毒核酸等病原體的特征分子進行識別 ， 進而激活一系列的下游信號轉導分子 ， 最終誘導細胞轉錄因子的激活或IFN等效應蛋白的產生 。 機體的其他信號傳導蛋白如PKR、維甲酸誘導基因1等可被IFN刺激高表達 ， 增強機體對病原識別和檢測能力 ， 同時ISG可以增強IFN的免疫應答信號[16] 。 常見的具有正調控功能的ISG包括OAS ， PKR ， IRF3、7、9及STAT1/2等 。
3.2負向調控IFN免疫應答
部分ISG可通過抑制IFN介導的下游信號通路負向調控IFN免疫應答 。 泛素特異性蛋白酶18(USP18/UBP43)是泛素化特異性蛋白酶家族成員之一 ， 是ISGl5的特異性水解酶 ， USP18通過競爭性與IFNAR2亞基結合 ， 進而抑制JAK1與IFNAR2結合 ， 進一步抑制IFN-Ⅰ誘導的Jak-STAT信號通路發揮抵抗IFN的抗病毒治療[28] 。 細胞因子信號抑制物(SOCS)可被IFN正向調節表達 ， 但SOCS的過表達又可以抑制IFN通路的Jak的磷酸化及STAT的活化[29] 。
4與HBV感染相關的ISG及其對IFN治療CHB的預測作用
IFN基因刺激蛋白是調節肝臟內環境的一種重要先天胞質環狀二核苷酸傳感器,可通過特異性T淋巴細胞應答和自噬等激活IFN調節因子(IRF)3/IRE7 ， 發揮抑制CHB、肝纖維化和肝細胞癌的作用 。 IFN治療CHB的療效在不同個體之間差異很大 ， 目前已有相關研究表明ISG可能與HBV感染后的轉歸及抗病毒療效有關 ， 可作為IFN刺激后產生的效應因子直接發揮抗病毒作用 。 接下來對目前已經報道的與HBV感染相關的ISG及其對IFN治療CHB的預測作用的相關文獻進行綜述 。
4.1SAMD家族
Wang等[30]近期進行的一項研究,將強力霉素(DOX)控制的表達NTCP的質粒穩轉到HepG2肝癌細胞系中 ， 挑選出其中一個對HBV病毒株(血清學分型ayw ， 基因型D)感染高度敏感的克隆HepG2-2B1細胞系 ， 然后向HepG2-2B1細胞轉染了285個應答IFN刺激的ISG ， 加入HBV感染細胞15d后收集細胞 ， 檢測上清中HBeAg水平以反映HBV的感染水平 。 研究發現 ， 大部分ISG對HBV復制的影響不大 ， 只有SAMD4A、IDO1、PML、ZAP、ISG20、MYD88、DDX3和ZBP1抑制了HBeAg表達 ， 可能是發揮抗HBV功能的ISG ， 其中SAMD4A對HBV的抑制作用最強 。 作者又檢測了HBV感染后不同時間點的HBeAg與HBsAg水平 ， 證實SAMD4A的確抑制了HepG2-2B1細胞中病毒蛋白的產生 ， 但對NTCP的表達沒有影響 。 在HepG2-2B1細胞中過表達SAMD4A同樣抑制了HBV復制 。 根據上述結果 ， 作者篩選出了一個具有強效抗HBV能力的ISG-SAMD4A 。 但目前SAMD家族其他相關基因與HBV感染及IFN治療CHB的相關性的相關研究仍甚少 ， 需要進一步深入挖掘 。