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特別關注｜干擾素刺激基因與乙型肝炎( 五 )


4.5人體2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2′-5′OAS)家族
OAS家族有4個成員OAS1、OAS2、OAS3、OAS-L 。 既往研究表明 ， OAS家族的基因多態性與IFN治療CHB的療效相關 。 Domagalski等[40]近期進行了一項研究 ， 共納入52例接受IFNα治療48周的HBeAg陰性CHB兒童 ， 對OAS1(rs1131476)、OAS2(rs1293747)、OAS3(rs2072136)、OASL(rs10849829)中的單核苷酸多態性進行了研究 ， 比較了這些患者在治療后24周隨訪中獲得部分緩解(PR：HBVDNA＜2000IU/ml或ALT＜40U/L)和完全緩解(CR：HBVDNA＜2000IU/ml和ALT＜40U/L)的情況 ， 結果顯示：OAS-Lrs10849829的AA基因型在非CR組中更為常見(P=0.044 ， OR=0.26 ， 95%CI:0.07~0.88) 。 單倍型分析揭示了PR和CR與OAS單倍型之間的顯著關聯 。 OAS家族基因多態性也可能是一個新的關于IFN治療CHB的重要影響因素 。
4.6細胞識別的鱗狀細胞癌抗原(SART1)
SART1是一種具有特異性E3泛素化連接酶活性的U4/U6.U5tri-snRNP特異性因子 ， 可調節細胞增殖 ， 有可能作為腫瘤治療的靶點[41] 。 最近的研究[42]發現 ， SART1通過增強HCV細胞的ISG表達而發揮抗病毒活性 ， 但其在HBV中的作用尚不明確 。 Li[43]等進行的一項研究共納入33例初治的HBeAg陽性的CHB患者 ， 給予每周注射PEG-IFNα180mg治療 ， 共48周 。 所有接受IFNα治療的患者在基線和治療12周采集血液樣本與PBMC ， 在IFN治療前24h采集肝活檢樣本 。 該研究發現 ， IFN治療前應答組患者肝臟和PBMC中的SART1基礎表達量明顯高于無應答者 。 此外 ， 基線SART1表達水平與IFN治療后HBVDNA水平和HBeAg水平下降呈正相關 。 在HepG2細胞中 ， 沉默SART1抑制了IFNα的抗病毒活性 ， 降低ISG(Mx、OAS、和PKR)的表達 ， 并減弱了JAK-STAT信號 ， 提示SART1通過JAK-STAT信號和ISG的表達調節IFN介導的抗病毒活性 。 因此 ， SART1可能為IFN治療CHB提供新的突破點 。
4.7干擾素刺激基因20(ISG20)
ISG20是一種20kDa的蛋白質 ， 具有3′-5′外切酶活性 ， 能切割單鏈RNA和DNA ， 可抑制多種病毒的復制 ， 包括HBV、HCV、HIV和登革熱病毒等 。 Liu等[44]研究表明 ， ISG20的表達處于基礎水平的肝細胞使用IFN處理后 ， 可使ISG20的表達顯著上調 。 而下調ISG20則HBV復制增加 ， IFN介導的抗病毒作用減弱 ， 并表明ISG20通過直接結合病毒RNA的epsilon莖環結構抑制HBV復制 。 Imam等[45]表示 ， ISG20通過選擇性降解N6-甲基腺苷修飾的HBV轉錄物抑制HBV的復制 ， 這種效應受到m6A閱讀蛋白YTHDF2的嚴格調節 。 同時 ， Park等[46]在HepG2和HepG2-NTCP細胞中檢測ISG20的異位表達來分析HBV的生命周期 ， 發現ISG20顯著抑制HBV復制 ， 并降低了HBV基因的表達和轉錄 ， 這種作用主要通過降低病毒增強子活性來抑制HBV復制 ， 特別是結合增強子Ⅱ和核心啟動子(EnhⅡ/Cp)區域抑制HBV增強子活性 。 因此 ， ISG20與IFN治療CHB的抑制作用相關 ， 也可以作為一個治療切入點并可能預測療效 。
5總結和展望
目前有較多IFN治療CHB的預測指標 ， 包括病毒和宿主相關因素 ， 但預測效能不一 。 以上相關文獻研究表明 ， IFN可以通過誘導ISG產物、調節機體的免疫反應及直接作用于感染病毒的增強子/啟動子序列等方式來實現其強大的抗病毒性能 。 同時 ， ISG在IFN治療乙型肝炎時發揮一定的抗病毒作用 ， ISG表達水平及活性可能用于IFN抗病毒治療效果的預測 ， 特別是USP18、TRIM家族等研究較多 。 但IFN能誘導的ISG數量極為龐大 ， 目前只有很少數的ISG已經明確了與乙型肝炎的抗病毒活性相關 ， 絕大多數ISG的相關的生物學和抗病毒作用機制仍有待于深入探索 。 此外 ， 目前仍未有統一的預測IFN治療CHB療效的預測模型 ， 且ISG被證明與IFN治療乙型肝炎療效相關的研究尚少且基本為基礎研究 ， 需進一步開展相關臨床研究驗證 ， 以建立更優效的預測系統 ， 識別更多的IFN優勢人群達到更好的療效 ， 為臨床工作提供更深入的指導 。