1. 首頁 > 健康養生 > >

有關|《自然·醫學》：免疫治療毒性大的患者，治療前T細胞有這些特征( 二 )

患者irAEs豐度irAE毒性特征分析醫學細胞黑色素瘤治療Newman有關


有關|《自然·醫學》：免疫治療毒性大的患者，治療前T細胞有這些特征
文章圖片

▲ CD4T-state5和CD4T-state3的組合與irAE的關聯更強
基于這個結論 ， 研究人員想知道黑色素瘤患者治療前的血液中 ， 活性CD4Tem的TCR異質性是否會與irAE的出現有關 。 結果表明 與未出現irAE的患者相比 ， 在發生了嚴重irAE的患者中 ， 其治療前血液樣本中活性CD4Tem的TCR異質性顯著增加 。
有關|《自然·醫學》：免疫治療毒性大的患者，治療前T細胞有這些特征
文章圖片

【有關|《自然·醫學》：免疫治療毒性大的患者，治療前T細胞有這些特征】▲ 出現嚴重irAE的患者其治療前血液中活性CD4T 5+3的TCR異質性顯著增加
在利用之前的單細胞分析結果檢驗了bulk數據分析用到的計算軟件的準確性后 ， 研究人員發現 在患者治療前血液樣本中與出現irAE相關的因素仍然是活性CD4Tm的豐度以及TCR的異質性 ， 并且這種關聯與患者接受的免疫治療方案無關 。
于是研究人員利用二元邏輯回歸框架 ， 開發了一個能綜合這兩種因素的影響的模型 。 事實證明 ， 這個模型對患者治療后是否會出現irAEs的預測效果要優于任意一種因素的單獨預測效果 ， 并且他們在排除了例如免疫治療方案、年齡、性別以及黑色素瘤分型等的影響之后 ， 模型仍然有較好的預測效果 。
有關|《自然·醫學》：免疫治療毒性大的患者，治療前T細胞有這些特征
文章圖片

▲ 綜合了兩種因素的模型對irAE的發生有更好的預測效果
其實除了關注患者在接受免疫治療后會不會出現嚴重的irAEs ， 臨床上也同時關心患者會在治療后多長時間內出現嚴重的irAEs ， 因此研究人員基于模型的打分 ， 將患者分為高風險和低風險兩組 。
他們發現 高風險組患者出現嚴重irAEs的中位時間是1.74個月 ， 而在低風險組中大部分的患者都沒有出現嚴重irAEs 。 這表明他們開發的模型還能夠預測黑色素瘤患者在接受免疫治療后多久會出現嚴重irAEs 。
以往的研究發現 ， 免疫治療后產生致死性irAEs的黑色素瘤患者的受影響器官中 ， 自體T細胞和抗病毒T細胞均出現了克隆擴張 。 因此研究人員猜測 ， 產生嚴重irAEs的患者的血液中的T細胞應該也會出現TCR亞型的擴張 。
為了驗證這個猜想 ， 研究人員利用immunoSEQ分析了15例轉移性黑色素瘤患者的治療前和治療早期血液樣本的TCR-β鏈 。 他們發現 與沒有出現嚴重irAEs患者相比 ， 出現嚴重irAEs的患者在治療后血液中TCR亞型出現了顯著擴張 ， 并且擴張比例更大的患者會更快出現嚴重irAEs 。
鑒于有研究提到了自身免疫和irAE的關系 ， 研究人員綜合了6項研究的數據 ， 包括了587個患有系統性紅斑狼瘡（SLE）或者炎癥性腸?。↖BD）的患者以及191個健康人 。
研究人員分析了這些人血液中15種白細胞豐度與自身免疫疾病的關系 ， 發現 活性CD4Tm細胞有著最強的關聯性 ， 這表明患有自身免疫疾病的患者在接受免疫治療時更有可能出現嚴重irAEs 。
總的來講 ， 這項研究發現 ， 黑色素瘤患者中存在著一種免疫治療前免疫學狀態 ， 與治療后是否出現嚴重irAEs有關；而且這個狀態主要是由兩種因素構成——活性CD4Tm的豐度以及TCR的異質性 ， 并且這兩個因素還能預測患者出現嚴重irAEs的時間 。
另一方面 ， 這項研究還證明患有自身免疫疾病的患者出現嚴重irAEs的風險更高 。這給如何降低接受免疫治療的黑色素瘤患者的副作用 ， 提供了可行的方案 。
參考文獻：
[1] Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB. Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (irAEs) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy [published correction appears in Front Pharmacol. 2017 May 31;8:311]. Front Pharmacol. 2017;8:49. Published 2017 Feb 8. doi:10.3389/fphar.2017.00049