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有關|《自然·醫學》：免疫治療毒性大的患者，治療前T細胞有這些特征

患者irAEs豐度irAE毒性特征分析醫學細胞黑色素瘤治療Newman有關

近年來 ， 免疫治療憑借其遠超傳統療法的效果 ， 以及較少的副作用 ， 徹底改變了癌癥臨床治療的現狀 。 但是副作用少并不代表沒有 ， 大約有10%-60%的黑色素瘤患者 ， 在接受免疫治療后會出現嚴重的免疫相關副作用（irAEs）[1] 。
這些副作用會對患者的許多器官組織造成破環性影響 ， 導致多種疾病甚至死亡 ， 然而 引起irAEs的生物學驅動因素仍然不明確 ， 并且在臨床實踐中也缺乏判斷患者出現irAEs風險的標準方法[2] 。
近日 ， 由 華盛頓大學的Aadel A. Chaudhuri和斯坦福大學的Aaron M. Newman領銜的研究團隊 ， 在《自然·醫學》發表重要研究成果[3] 。
他們利用多種測序和流式細胞技術 （主要是單細胞測序、bulk測序 ， 以及TCR測序） ， 分析了96個免疫治療前和治療早期的黑色素瘤患者血液樣本和3個患者隊列 （分別包括27、26、28例患者） ， 發現 在治療前血液中活性CD4記憶T細胞豐度 ， 以及TCR的異質性與患者出現irAE有關 ， 并且這一關聯與發生副作用的器官無關 。
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▲ 論文首頁截圖
免疫治療的原理就是通過給免疫系統“松綁”——利用免疫檢查點抑制劑阻斷免疫抑制通路 ， 來激活免疫細胞（主要是T細胞） ， 從而使其攻擊癌細胞產生抗癌效果 。
但是這樣的方式同樣增加了正常組織被免疫系統攻擊的風險 ， 會造成免疫相關的不良反應 ， 而由于受到免疫系統攻擊的器官組織不同 ， 免疫治療產生的不良反應也并不一致 。 通常受影響的組織包括肺、肝、心臟、皮膚、垂體以及胃腸道[4] 。
之前有一些研究探究了與irAE有關的生物標志物 ， 但是 要么只專注于對免疫治療早期出現irAE進行預測 ， 或者是預測單個器官的irAE ， 要么就是沒有將出現低分級irAE的患者納入分析[5-7] 。
這些結果都 沒有證明是否存在一個通用的治療前就能檢測 ， 且與治療后irAE有關的免疫狀態 。
為了解決這個問題 ， Aadel和Aaron團隊招募了78例轉移性黑色素瘤患者 ， 在采用排除標準后 ， 最終納入分析的為71例患者 。 其中33例患者接受PD-1抑制劑治療 ， 38例患者接受PD-1和CTLA-4抑制劑聯合治療 。
他們隨后將這71例患者分為3個不重疊的隊列：1個應用單細胞技術的隊列 ， 兩個應用bulk測序技術的隊列 （其中一個為模型訓練隊列另一個為驗證隊列） 。
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▲ 研究設計
研究人員分別分析了每個亞群與出現嚴重irAE之間的關聯 ， 發現 在治療前只有CD4效應記憶T細胞（Tem）的豐度與irAE有關 。
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▲ 在患者治療前血液中 ， 治療后出現irAE的患者CD4Tem豐度要顯著高于不出現irAE的患者
為了進一步證實這個結論 ， 他們對18例患者中的13例患者的治療前血液樣本進行了單細胞TCR和BCR測序 ， 然后基于一些經典的特征基因的表達量 ， 將24807個細胞分為了32種具有不同轉錄組狀態 （特征基因組合表達水平的差異）的細胞亞型 。
接著研究人員計算了32種細胞亞型的豐度與出現irAEs的關系 ， 發現 CD4T細胞狀態5（state 5）與出現嚴重的irAEs有關 。 而CD4T-state5在特征基因表達模式上與CD4Tem一致 ， 并且在流式細胞分析中 ， CD4T-state5的豐度與CD4Tem是有關聯的 。
后續分析中他們發現 CD4T-state3也與irAE有關 ， 并且將其與CD4T-state5組合成一類后 ， 這個組合與irAE的關系更強了 。 然后他們將CD4T-state5和state3的組合根據與激活狀態有關的標志物分成了活性和休眠兩個亞群 ， 發現和休眠亞群相比 ， 活性亞群與irAE的關系更強 ， 表明活性CD4Tem更有可能導致嚴重的irAEs 。