阿爾茨海默病|《科學》：阿爾茨海默病重大突破！科學家首次看清人腦Aβ42結構，并發現體內結構與體外存在差異，實驗室工作需革新丨科學大發現( 二 )
而與體外組裝的Aβ42相比 ， 盡管它們都含有一個或兩個與I型或II型相似的S-形區域的原絲 ， 但在側鏈方向和原絲間組裝上卻不盡相同 。
體外聚集對于研究淀粉樣蛋白形成的分子機制至關重要 。 然而 ， 現有的重組tau和α-突觸核蛋白的組裝方法產生的細絲結構與從人腦中提取的細絲不同 。 Aβ42細絲的情況似乎也是如此 ， 它只部分地再現了人腦內的結構 ， 與真實結構存在一定差異 。
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AD患者腦內I型和II型Aβ42纖維的結構
動物模型為研究阿爾茨海默病的分子機制提供了另一種工具 。 AppNL-F基因敲入小鼠表達人源化Aβ、攜帶瑞典雙突變（KM670/671NL）以及App中的Beyreuther/Iberian突變（I716F） 。 該小鼠腦內會出現人類Aβ42的大量沉積、神經炎癥和記憶障礙 ， 而不需要過量表達APP 。
為了進一步研究這種小鼠模型與人類疾病的相關性 ， 研究人員從18個月大的同型AppNL-F小鼠的大腦中測定了Aβ42絲的低溫電鏡結構 ， 該結構與家族型AD患者腦內Aβ細絲結構類似 。構建和家族型AD類似的小鼠模型可以產生與家族型AD患者類似的細絲 ， 但都與體外組裝的結構不同 ， 說明體外組裝的蛋白可能缺少了體內組裝的某個條件 。
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其他疾病患者及APP NL-F小鼠腦內II型細絲的冷凍電鏡結構
Aβ42的組裝對AD的發生發展十分重要 。 研究人員發現 ， I型細絲主要在散發性阿爾茨海默病患者的大腦中發現 ， II型細絲則在家族性阿爾茨海默病患者和其他情況下發現 。 大腦中的Aβ42細絲的結構與體外組裝的細絲不同 。 相比之下 ， 在AppNL-F基因敲入的小鼠中 ， Aβ42沉積物是由II型細絲構成的 。
通過上述研究可以發現：1、體外組裝無法模擬體內環境 ， 可能缺少體內組裝所必需的某些條件；2、家族型 ， 也就是出現APP或PS突變的類型會出現II型細絲 ， 不論在AD患者還是在AD轉基因小鼠中都是如此；3、散發型AD患者腦內的大部分I型絲會不會也對應著目前我們尚未發現的散發型AD的共性特征呢？仍然需要科學家們進一步研究 。
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