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腫瘤巨噬巨噬細胞極化改造T細胞組織免疫相關表型細胞研究腸癌miR-

結直腸癌是嚴重危害全球的公共健康難題 ， 發病率和死亡率均位居癌癥前三[1] 。 近年來研究發現 ， 結直腸癌的發生發展與腫瘤免疫逃逸密切相關 ， 然而 ， 相關具體機制尚未徹底闡明 。
腫瘤細胞往往通過營造獨特的腫瘤微環境來逃避免疫[2] 。 在腫瘤微環境中 ， 巨噬細胞是最豐富的免疫細胞 ， 而且能隨腫瘤微環境的變化而改變 ， 極化為M1表型或M2表型 。 其中 ， M2表型的巨噬細胞能抑制局部免疫 ， 促進腫瘤免疫逃逸和進展[3] 。
近日 ， 江南大學醫學院黃朝暉教授和復旦大學黃勝林團隊 ， 針對腸癌細胞利用巨噬細胞免疫逃逸的機制 ， 在國際頂尖醫學期刊 Advanced Science 上發表重要研究成果[4] 。
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官網論文首頁截圖
他們發現 ， 腸癌細胞能分泌小細胞外囊泡 ， 囊泡內的miR-21-5p和miR-200a通過PTEN/AKT和SCOS1/STAT1途徑 ， 誘導腫瘤相關巨噬細胞發生M2樣極化 ， 上調PD-L1表達 ， 進而導致CD8+T細胞活性下降 ， 實現免疫逃逸和腫瘤生長 。
首先 ， 研究人員分析了腸癌臨床樣本 ， 發現 越靠近癌癥組織中心 ， M2樣巨噬細胞的密度也就越高 。 體外實驗共培養巨噬細胞和腸癌細胞后 ， 巨噬細胞極化為M2表型 。 這提示巨噬細胞在浸潤腸癌組織的過程中發生了表型轉變 。
隨后進一步的生信分析發現 ，隨腸癌病情的進展 ， 發生M2極化的腫瘤相關巨噬細胞比例升高 ， 免疫抑制信號通路富集 ， PD-L1表達水平上調 。 生存分析發現 ， M2樣巨噬細胞的PD-L1表達和腸癌預后不良顯著相關 。
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圖A：M2樣巨噬細胞的密度在腸癌組織中心遠高于在組織邊緣（CD206為巨噬細胞M2極化的標志物）；圖B：與正常腸上皮細胞（NCM460）共培養相比 ， 和腸癌細胞（SW620）共培養的巨噬細胞呈現M2樣改變；圖G：M2樣巨噬細胞PD-L1表達陽性的腸癌患者預后不良
PD-L1作為PD-1的配體 ， 能與T細胞的PD-1結合 ， 誘導T細胞失能和凋亡 ， 進而抑制腫瘤抗原特異性CD8+T細胞的激活、增殖和抗腫瘤功能[5] 。
那么 ， 在腸癌中 ， 巨噬細胞發生M2極化后 ， 是否是通過表達PD-L1來抑制CD8+T細胞 ， 進而發揮免疫抑制作用？
研究人員把巨噬細胞經腸癌細胞共培養處理后 ， 再與淋巴細胞共培養 ， 發現巨噬細胞PD-L1表達上調 ， CD8+T細胞比例下降 ， 而在共培養過程中添加抗PD-L1抗體則能抑制CD8+T細胞比例的降低 。 此外 ， 在腸癌病理組織中 ， PD-L1+M2樣巨噬細胞浸潤得越多 ， CD8+T細胞的比例就越低 。
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圖H：巨噬細胞經腸癌細胞共培養處理后 ， 再與淋巴細胞共培養 ， 能降低CD8+T細胞比例；圖J：腸癌組織中 ， PD-L1+M2樣巨噬細胞和CD8+T細胞的比例呈反比
這些結果表明 ，腸癌細胞能誘導巨噬細胞發生M2極化 ， 表達PD-L1 ， 抑制CD8+ T細胞 。
但是 ， 腸癌細胞又是通過何種途徑來誘導巨噬細胞呢？
小細胞外囊泡是細胞分泌的直徑為30-150納米的細胞外囊泡 ， 是細胞間信號傳導的重要載體[6] 。 之前的研究發現腫瘤細胞外囊泡和免疫逃逸關系密切 ， 據此 ， 研究人員推測 ， 腸癌細胞通過分泌小細胞外囊泡來調控巨噬細胞 ， 以逃逸免疫 。
隨后 ， 研究人員進行了實驗 ， 驗證了假說 。 在體外共培養實驗中 ，巨噬細胞經腸癌細胞來源的小細胞外囊泡共培養處理后 ， 表現出M2樣表型 ， PD-L1表達增加 ， 再與淋巴細胞共培養 ， 能降低CD8+T細胞的比例；在體內實驗中 ， 小鼠經注射腸癌細胞來源的小細胞外囊泡后 ， 體內巨噬細胞的PD-L1表達上調 。