阿爾茨海默?。ˋD）的藥物研發一直十分困難 ， 特別是以β淀粉樣蛋白（Aβ）為靶點開發的藥物 ， 成功率極低 。
那么原因是什么呢？ 藥物研發使用的分子及動物模型與真實病理狀態的差異可能是關鍵 。
近期 ，Aβ的研究取得了新的進展 ， 為AD藥物研發帶來了新的希望 。
英國劍橋大學的Michel Goedert教授、Sjors Scheres教授、Benjamin Falcon教授聯合美國印第安納大學Bernardino Ghetti教授在《科學》雜志上發表了他們關于Aβ結構的最新研究結果[1] 。
研究人員展示了人腦中Aβ42纖維的冷凍電鏡（cryo-EM）結構 。 兩種結構相關的S形原絲褶皺產生了兩種類型的細絲 。I型細絲主要在散發性阿爾茨海默病患者的大腦中發現 ， II型細絲則在家族性阿爾茨海默病患者和其他情況下發現 。大腦中的Aβ42細絲的結構與體外組裝的細絲不同 。
這意味著 ， Aβ聚集抑制劑以及Aβ診斷試劑的研發出現了新的機遇 。

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阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的神經退行性疾病 ， 主要表現為認知障礙和記憶損傷 ， 可以分為家族型和散發型 。 AD患者腦內同時存在兩種絲狀淀粉樣沉淀物 ， 分別是Aβ蛋白斑塊以及神經纖維纏結[2] ， 其中Aβ的產生對AD的發病至關重要[3] 。
【阿爾茨海默病|《科學》：阿爾茨海默病重大突破！科學家首次看清人腦Aβ42結構，并發現體內結構與體外存在差異，實驗室工作需革新丨科學大發現】在家族型AD患者體內 ， 存在著Aβ前體蛋白APP基因和早老素PSEN1和PSEN2基因的突變 。 APP經過β分泌酶和γ分泌酶兩步剪切形成Aβ ， 其中早老素與γ分泌酶有關 。 Aβ存在不同氨基酸數目的單體 ， 主要包括Aβ40和Aβ42[4,5] 。
不論是Aβ40還是Aβ42 ， 都會發生進一步的聚集 。 由于疏水氨基酸的存在 ， Aβ單體互相聚集形成富含β-片層結構的寡聚體 。 Aβ寡聚體包括小的低聚物 （二聚體和三聚體） ， 中等大小的寡聚體 （9聚體, 12聚體, Aβ衍生的可擴散配體等）和高分子量的寡聚體 （原絲）[6] 。淀粉樣斑塊中原絲或寡聚體間的疏水氨基酸進一步作用形成纖維（細絲） ， 纖維堆疊在一起形成斑塊 。

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由于Aβ42C末端兩個疏水氨基酸的存在 ， 使得Aβ42比Aβ40更易聚集 ， 而且更易形成寡聚體[7] 。 在AD的相關研究中 ， Aβ寡聚體與神經毒性更為相關[8] ， 因此 Aβ42相比Aβ40具有更大的神經毒性 。
AD患者腦內Aβ的沉積主要可以分為三類 ， 實質中的彌漫性沉積、局灶性沉積以及血管沉積 。 實質的沉積發生在不同的腦區 ， 而冷凍電鏡技術已經提供了來自AD患者淋巴管中Aβ40聚集體的結構[9] ， 然而分散的斑塊和致密核外部的細絲主要是Aβ42 （盡管Aβ40產生的更多） ， 但其結構仍未被闡明 。
研究人員從10例尸檢樣本中提取Aβ42的細絲結構 。 10例樣本中 ， 有5名AD患者 ， 其中3例散發型2例家族型；5名其他患者為1例Tau星形膠質細胞病變（ARTAG）、1例帕金森癡呆（PDD）、1例路易體癡呆（DLB）、1例額顳葉癡呆（FTD）以及1例病理衰老患者（PA ） 。
研究人員在散發型AD患者中觀察到了I型絲 ， 這種細絲由兩條相同的S形原絲通過延伸的臂面對面擁抱組成 ， 原絲的二級結構由5條β鏈組成 ， S形區域圍繞兩個疏水簇折疊 。在家族性AD患者中 ， 觀察到了II型絲 ， 其原絲界面較小 ， 原絲界面主要由靜電相互作用穩定 。 與AD患者淋巴管內Aβ的結構不同 ， 不論是I型還是II型都具有左旋扭曲 。

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