蛋白|癌細胞竟學會“下毒”了！科學家首次發現黑色素瘤細胞分泌阿爾茨海默病“毒蛋白”，讓星形膠質細胞促癌轉移，并抑制小膠質細胞的吞噬功能腫瘤|團隊|阿爾茨海默病|星形

轉移是腫瘤患者死亡的主要原因之一[1] 。不同的腫瘤轉移偏好并不相同，40-75%的IV期黑色素瘤患者會發生腦轉移[2,3] 。
盡管已有臨床試驗結果表明，黑色素瘤腦轉移灶對已經獲批的靶向療法以及免疫治療仍有響應，但是這種應答持續時間較短，大多數患者最終死于腦轉移瘤 [4-7] 。因此，我們迫切需要了解黑色素瘤腦轉移機制，并為腦轉移的患者提供新的治療策略。
近日，由紐約大學朗格尼醫學中心的Eva Hernando教授領銜的研究團隊在 Canecr Discovery 期刊發表研究成果 [8] 。
他們發現進入大腦的黑色素瘤細胞為了生存，竟然會分泌β-淀粉樣蛋白（Aβ），這些Aβ蛋白會招募并促進星形膠質細胞向促癌表型轉化，同時還能阻止小膠質細胞吞噬黑色素瘤細胞。
讓導致阿爾茨海默病的“頭號嫌疑犯”為自己的轉移服務，黑色素瘤這招真是絕了！
不過，黑色素瘤細胞可能沒想到，已經用于臨床研究的Aβ抑制劑就在前面等它呢！ Hernando團隊發現抑制Aβ蛋白分泌的BACE抑制劑可以減少黑色素瘤的腦轉移。
這就是“魔高一尺道高一丈” 。

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▲ 論文首頁截圖
為了尋找腦轉移灶腫瘤的特征， Hernando團隊將同一個黑色素瘤患者的腦轉移灶（BM）和非腦轉移灶（NBM）中的腫瘤細胞分離出來，短期培養后使用短期培養物（STC）進行小鼠荷瘤實驗，以及無偏差蛋白質組分析。小鼠荷瘤實驗顯示，腦轉移灶來源的腫瘤細胞表現出更強的腦轉移能力。這表明腦轉移灶的細胞具有獨特的能力，能夠更好的適應大腦內的環境。
蛋白質組分析顯示，腦轉移灶腫瘤細胞富集與神經退行性疾病（阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病）的蛋白質。

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▲ A：標本獲取示意圖；B-D：BM-SCT具有更強的腦轉移能力；E：BM-SCT上調多種與神經退行性疾病相關通路
Hernando團隊對差異表達蛋白質的進一步調研發現，腦轉移灶腫瘤細胞高表達多種切割淀粉樣前體蛋白（APP）的酶，如α-分泌酶（BACE2）和α-分泌酶復合物的催化亞基（PSEN1）；而與減少Aβ產生相關的酶則顯著降低，如泛素連接酶UCHL1和ADAM19 。
那么黑色素瘤細胞是否能夠分泌Aβ呢？Hernando團隊檢測了黑色素瘤細胞培養物上清中Aβ的含量，結果顯示腦轉移灶的短期培養物上清中有更多的Aβ 。鑒于Aβ可以對大腦產生影響，他們假設黑色素瘤細胞可能需要Aβ來幫助它們在大腦實質中存活和生長。

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▲ A ， B：腦轉移黑色素瘤細胞高表達切割APP的酶；F：腦轉移黑色素瘤細胞分泌更高水平的Aβ
那么Aβ是否真的能影響黑色素瘤細胞的腦轉移能力呢？Hernando團隊敲低了黑色素瘤細胞中的APP ，發現敲低APP的黑色素瘤細胞腦轉移能力下降，但是顱外轉移能力沒有受到影響。這些結果提示， APP是黑色素瘤細胞在大腦定植所必需的。

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▲ 敲低APP后，腫瘤的腦轉移能力顯著下降
眾所周知， APP是Aβ的前體，它擁有多種加工形式，所以APP發揮作用的形式到底是哪一種呢？綜合前述的研究結果， Hernando團隊假設Aβ是APP發揮作用的形式。
為了驗證這個猜想，他們進行了回補實驗。向已經敲除APP基因的黑色素瘤細胞中轉入突變型APP基因——SPA4CT-T43P——這種突變體基因表達產物主要是Aβ ，而不是APP的其他加工形式。結果顯示，不論是回補野生型APP基因還是突變型APP基因，均能夠恢復黑色素瘤細胞的腦轉移能力。這說明 Aβ就是黑色素瘤腦轉移所需的APP形式。