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藥物|《自然》重磅：史上最大數據庫，揭秘抗癌藥聯用的秘訣

研究數據庫抑制劑標志物伊立秘訣重磅組合藥物結腸癌治療細胞系

在腫瘤治療中 ， 使用單藥治療容易導致患者耐藥 ， 而腫瘤藥物的聯合治療對克服耐藥性 ， 加強藥物療效 ， 降低單藥劑量毒性 ， 以及擴大藥物適應癥有非常大的幫助 。 但是我們對不同藥物聯用的方法和療效的了解遠遠不夠 ， 潛在的藥物組合數量大大超出了臨床試驗的數量 。
目前關于聯合用藥的各種研究也存在著各種各樣的不足 ， 比如說 ， 檢測的靶向藥物以及組合方式很少 ， 或者是檢測時藥物濃度范圍的選取不太理想等等 。 此外 ， 以前的研究使用的細胞系數量也不夠多 ， 就很難將藥物組合的活性和分子背景系統性地聯系起來 。
近日 ， 由英國 Wellcome Sanger研究所Mathew Garnett領導的研究團隊在著名期刊《自然》上發表重要研究成果[1] 。研究團隊使用癌癥藥物敏感性基因組學（GDSC）細胞系篩選平臺來系統性評估2025種雙藥組合在125個細胞系中的治療效果 ， 他們創建了目前世界上最大的開放數據庫之一 ， 并對各種有效藥物聯合進行了系統性的多組學分析 。 這項研究的目的不在于某個特異的或者創新性的靶標 ， 而是為了將這個工作量巨大的數據庫 ， 還有對這個數據庫的多組學研究方法分享給有需要的人 。
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圖1:2025種雙藥組合在乳腺癌、結直腸癌和胰腺癌中的篩選
同時在通路水平上 ，18%的通路至少在一個癌種中具有顯著協同作用 ， 而且有五個通路組合在胰腺癌、乳腺癌和結腸癌三個癌種中都具有協同作用 ， 也就是下圖中標紅的五個通路 。
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圖2: 25個通路在至少一個癌種中具有顯著協同作用
研究人員還結合藥物基因組學分析（GDSCTools）來確定這些藥物組合中的生物標志物 ， 用于分析分子特征和藥物反應之間的關聯 。 這一分析結果可以直觀看出不同細胞對藥物治療的反應是非常不同的 ， 這些數據也可以為臨床治療的開發提供幫助 。
緊接著 ， 研究人員將單藥和藥物組合的生物標志物覆蓋在IntAct蛋白質-蛋白質相互作用網絡上 ， 發現許多藥物協同組合可以與生物標志物相關聯 。 例如 大名鼎鼎的KRAS突變就與曲美替尼（MEK1/2抑制劑）和MK-2206（AKT1/2抑制劑）聯用的敏感性顯著相關 。 這一分析結果不僅擴展了已知的臨床生物標志物的研究 ， 甚至還能應用到臨床前和臨床隨訪中的患者分層當中去 。
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圖3：左圖 ， 與ΔIC50相關的生物標志物火山圖；右圖 ， KRAS突變與曲美替尼+MK-2206組合反應相關
同時 ， 研究人員比較了三個癌癥亞型（基底樣乳腺癌、MSS結腸癌或KRAS突變型結腸癌）中的藥物組合 ， 與來自同一癌種其他亞型的組合協同率 ， 通過篩選得到了75種有潛力的藥物組合 。
研究人員又進一步比較了這些藥物組合與正在進行的臨床試驗 ， 確定了11種組合 。 比如 ，他們發現了順鉑與吉西他濱（一種嘧啶抗代謝物）或 MK-1775（WEE1和PLK1抑制劑）的藥物組合在基底樣乳腺癌中聯用效果非凡 ， 而這兩種藥物組合都應用到了三陰性乳腺癌的臨床試驗中 。 也就是說 ， 這個數據庫能夠為臨床試驗提供數據支持 ， 給不符合標準用藥指南的病人帶來新的藥物聯用的希望 。