重置細胞便可逆轉衰老！“返老還童”有望成為現實隨著現代社會人們壽命的延長

隨著現代社會人們壽命的延長，人們罹患與年齡相關疾病的風險也隨之增加。事實上，數據顯示，心臟病、癌癥和神經退行性疾病的最大危險因素就是年齡，而阻止或逆轉衰老的關鍵在于細胞重編程。 “山中因子”（Yamanakafactors），即Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc四種轉錄因子，通過病毒載體導入成熟體細胞后，可將體細胞轉化為誘導多能干細胞。因其發現者為山中伸彌而得名，山中伸彌也因“發現四個轉錄因子具有細胞重編程能力”被授予2012年的諾貝爾生理學或醫學獎。
索爾克生物研究所是基于山中因子的細胞重編程進行抗衰老研究。早在2016年，該研究所首次報告稱，可以使用山中因子逆轉患有過早衰老疾病小鼠的衰老跡象，并改善心臟和大腦中的組織功能。此外，他們還發現，即使在年幼小鼠身上，山中因子也可以加速肌肉再生。然而，山中因子對生理衰老野生型（WT ，即自然衰老）小鼠的作用尚不清楚。
2022年3月7日，美國索爾克生物研究所和基因泰克公司等研究機構在NatureAging上發表了題為“Invivopartialreprogrammingaltersage-associatedmolecularchangesduringphysiologicalaginginmice”的研究成果（圖1），研究人員表示，他們可以將自然衰老小鼠的細胞部分重置到更加年輕的狀態，從而安全有效地逆轉它們的衰老進程。

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圖1研究成果
這項最新研究針對細胞部分編程對健康動物的影響，以確定此技術是否具有延緩衰老的作用，以及它是否會對健康帶來不利影響。研究人員采用了自然衰老小鼠模型來評估山中因子誘導的系統性影響，測試健康動物衰老過程中細胞再生方法的變化。
研究人員設定了兩組長期接受部分重編程的小鼠，第一組小鼠從15個月大到22個月大（大約相當于人類的50至70歲）期間接受定期劑量的山中因子；第二組小鼠從12個月大至22個月大（大約相當于人類的35至70歲）期間接受定期劑量的山中因子。另外還有一組小鼠，接受短期部分重編程處理，即在25個月大（大約相當于人類的80歲）時接受定期劑量的山中因子，為期僅1個月。
研究人員發現，山中因子的體內長期部分重編程療法讓小鼠的不同組織恢復活力，使得它們在許多方面類似于年輕小鼠。為了進一步探究部分重編程在不同組織器官中的分子效應，研究人員采用表觀遺傳學時鐘分析了不同組別小鼠的不同器官，如脾、肝、皮膚、腎、肺和骨骼肌。研究結果顯示（圖2），與對照組相比，長期部分重編程小鼠的腎與皮膚器官細胞表觀遺傳學年齡顯著降低，更接近于年輕小鼠的表觀遺傳學年齡。而在接受短期部分重編程小鼠的各器官中，卻未觀察到由山中因子誘導的表觀遺傳學年齡降低的現象。

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圖2長期部分重編程小鼠與短期部分重編程小鼠的表觀遺傳學時鐘分析
轉錄組學分析顯示（圖3），長期部分重編程小鼠腎臟與皮膚器官的代謝組和轉錄組也發生明顯的變化。進一步的分析表明這些差異主要集中于代謝、氧化磷酸化以及炎癥反應與細胞衰老相關基因（SASP）的表達上，從而表現出一種年輕化的特征。這與表觀遺傳學時鐘分析的結果是吻合的。

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圖3長期部分重編程恢復代謝基因表達并減少炎癥/衰老相關基因表達
不僅如此，當小鼠的皮膚受損后，接受過山中因子處理的小鼠，其皮膚細胞有更強的增殖能力，并且幾乎不會留下永久性疤痕。更重要的是，與對照組相比，接受山中因子治療的小鼠沒有出現血細胞改變或神經系統改變。此外，研究人員在任何一組小鼠中都未發現癌癥（注：山中因子有可能導致細胞“變化過火”誘發癌癥）。