腎臟|糖尿病腎病( 二 ) 細胞|患者|病理變化|治療|加以

除高血糖可通過多種信號通路增加TGFβ的基因轉錄外，AGEs也可以提高TGFβ的量和活性。 TGF-β介導的基因表達改變在RAGE基因敲除小鼠的腎臟中變得平淡無奇，并且它們的腎小球系膜細胞具有抗DKD中常見的凋亡的作用。
高糖血癥能引起甘油二酯的升高，進而激活蛋白激酶C酶（PKC）參與TGF-β的調節。高血糖也會導致大量的活性氧（ROS）產生，ROS可通過激活PKC和NFκβ信號通路參與TGF-β的調節。抗氧化劑治療可抑制腎小球系膜和腎小管上皮細胞中TGF-β1和ECM的表達和改善糖尿病腎病。
眾所周知， Pirfenidone是治療特發性肺纖維化的藥物，近期的一篇有前景的臨床研究表明， Pirfenidone可以減少TGFβ表達和活性，現在的研究提示Pirfenidone可能有廣泛的作用來幫助患者維持腎功能更長時間。
NLRP3 炎性小體
既往研究證實，一系列炎性因子對DKD的發生發展起了重要作用。持續高血糖可使腎實質細胞表達和合成多種細胞因子，這種與病原體無關的現象被稱為“無菌炎癥” ，并且越來越多地被描述為DKD的主要發病機制。
炎性小體是由胞質內模式識別受體參與組裝的多蛋白復合物，作為天然免疫系統的重要組成部分發揮生物學功能。它通過激活胱冬肽酶來促進細胞因子的切割成熟和分泌，亦能觸發細胞凋亡途徑。 NLRP3炎性小體屬于核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(NLR)家族模式識別受體，在代謝疾病中， NLRP3炎性小體的表達量增加，從而介導IL1β和IL-18的產生，參與機體天然免疫應答和細胞損傷。
caspase-1依賴性炎性小體激活引起的腎小球凋亡是腎臟病變的病理生理學基礎。募集的免疫細胞，特別是巨噬細胞，會產生包括過量的ROS和一氧化氮（NO）以及促纖維化因子等物質引起腎臟損傷。巨噬細胞產生的ROS和腫瘤壞死因子也會引起足細胞的凋亡。動物實驗研究表明，IL-1受體拮抗劑可以預防甚至逆轉腎臟疾病。
MCC950是一種有效的，選擇性NLRP3抑制劑，在多種NLRP3介導的炎癥性疾病中均有明顯療效。
臨床前DKD模型
【腎臟|糖尿病腎病】DKD動物模型以進行性蛋白尿為主要特征，并呈現：
?腎功能下降，包括初期的超濾期和后期的GFR下降。
?腎小球的組織病理學改變。
?腎間質病變。
目前尚沒有理想的嚙齒動物模型能囊括人類疾病的所有特征，但是有許多模型可用于研究疾病的終末階段。
db/db 小鼠
db/db廣泛應用于2型糖尿病和肥胖癥研究，是研究DKD腎臟早期形態學變化的良好模型。該小鼠瘦素受體點突變導致瘦素信號通路障礙，導致食欲過剩引起肥胖、胰島素抵抗、高血糖等癥狀。 10~12周呈高血糖可伴有蛋白尿、15~18周齡時腎臟組織學呈進行性變化。一般來說， db/db小鼠不會發展到腎小球系膜溶解，結節性腎小球硬化和進行性腎功能不全。單側腎切除術可以加劇DKD的發展，在手術6個月后，約1/3的動物會出現腎小球硬化。
Akita 小鼠
Akita小鼠是C57BL/6小鼠Insulin-2基因突變導致胰島素蛋白異常折疊和胰島素β細胞的毒性損傷，從而導致1型糖尿病。 Akita小鼠是DKD早起至中晚期的動物模型，表現出一定程度的蛋白尿、輕至中度的腎小球系膜擴張。
ZDF and ZSF 大鼠
Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠是另一種瘦素受體突變的嚙齒動物，表現為肥胖，高胰島素血癥，高血糖和中度高血壓等特征，廣泛應用于2型糖尿病的研究。在8周齡時， ZDF即出現明顯的糖尿病癥狀并伴隨日益增加的蛋白尿。 ZDF大鼠腎病波及腎小球、血管和腎小管間質，包括為腎小管細胞損傷，腎小管間質纖維化，但不會出現DKD晚期的腎小球結節性病變。該模型早期可出現一過性GFR 升高，隨著疾病的進展， GFR 可回歸至正常。