腎臟|糖尿病腎病細胞|患者|病理變化|治療|加以

本文主要介紹糖尿病腎病（DKD）的發病機制及其臨床前動物模型。
糖尿病腎病
DKD是糖尿病特有的并發癥。在美國， DKD占慢性腎病的24% ，且與心血管疾病的進展和死亡率密切相關。
糖尿病腎病的初期表現通常以腎臟肥大、腎小球高濾過為主要特征。伴隨著疾病的進展，病人可出現持續的大量的蛋白尿和腎小球濾過率下降，如果不加以控制，進一步惡化可出現終末期腎衰竭。
DKD進展為顯性糖尿病腎病的標準為：
?尿白蛋白與肌酐比值大于30mg/g
?腎小球濾過率低于 60 mL/min/1.73 m2
? 以上兩者均持續三個月以上。
糖尿病腎病的主要病理變化是細胞外基質(ECM)增生，發生最早的病變是腎小球和腎小管的基底膜增厚，可引起腎臟的體積和重量的相應增加。其次是腎小球系膜基質增多，使毛細血管閉塞。腎小球結節樣病變的增多預示著終末期腎臟疾病（ESRD）的到來，患者的腎小球濾過率會逐年下降約10% 。大約2/3的ESRD患者在開始透析治療后5年內死亡。
高血糖對腎臟的損傷機制
并不是所有的糖尿病患者都會發展成DKD 。 DKD的病因和發病機制尚不清楚，目前認為系多因素參與，在一定的遺傳背景以及部分危險因素的共同作用下致病。
高血糖是導致糖尿病腎病發生的主要因素，良好的血糖控制能有效地預防糖尿病腎病的發生發展，尤其在糖尿病早期和DKD并發癥發生前，效果最好。在易感人群中，由高血糖引起的異常代謝產物可引起不可逆的腎臟損傷。其他治療DKD的方法還包括控制血壓和降低膽固醇的攝入。
高血糖影響腎功能的發病機制多種多樣，本文主要介紹以下三種通路:
晚期糖基化終產物（AGEs）
AGEs是指蛋白質、脂質或核酸等大分子在沒有酶參與的條件下，自發的與葡萄糖或其他還原單糖反應所生成的穩定的共價加成物。它隨著新陳代謝和年齡的增長而逐步的積聚增多。糖尿病患者體內AGEs的合成和積聚加速，水平明顯升高。即使高血糖被糾正后， AGEs水平也不能回復到正常，而通過緩慢降解并長期持續地存在于血管中。
AGEs形成后引起膠原蛋白糖基化并廣泛交聯，改變其堆積密度和腎基底膜內的電荷，從而引起腎小球系膜增生和基底膜增厚。
AGEs能與其細胞表面受體(RAGE)結合，激活一系列信號轉導，引發細胞增殖、炎癥反應和纖維化生成等不良反應。 RAGE在腎小管和腎小球上皮細胞以及腎小球系膜細胞上表達。在腎臟, RAGE信號激活了轉錄因子NF-KB ，促進細胞因子和組織因子的釋放，滅活一氧化氮和產生氧自由基等途徑，參與糖尿病腎病并發癥的形成。實驗證明， RAGE基因敲除小鼠可預防多種糖尿病腎病癥狀，如腎小球濾過率降低，白蛋白尿，腎肥大，基底膜增厚和硬化等。
AGEs/RAGE軸抑制內皮細胞的一氧化氮(NO)合酶活性。 NO是一種內源性血管舒張分子，可以維持正常的腎血管阻力和增加腎小管鈉排泄，在腎血流動力學和腎小管功能維持中具有至關重要的調節作用。 NO合成的中斷導致高血壓和腎血管收縮。值得注意的是，在DKD早期， NO的產生是增強的，可能是導致高濾過的原因之一。
阿托伐他汀類可以改善慢性腎臟疾病包括DKD在內的腎功能，將RAGE轉化為可溶性形式，從而延緩DKD的進展。
轉化生長因子β(TGFβ)
TGFβ在體內廣泛存在，是一組具有調節細胞生長和分化的超家族，同時參與細胞外基質的分泌和發育分化等多種生理過程。在糖尿病患者的腎小球中，TGFβ1顯著增多，可以促進腎臟組織肥大，刺激細胞外基質的合成并抑制ECM的蛋白裂解酶和細胞基質降解酶的活性，促進ECM的沉積，是腎病中腎小球硬化和間質纖維化的關鍵驅動因子。