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腸道|?諾獎蛋白助力成年人排便自由！科學家首次發現，腸道觸覺受體蛋白表達水平降低與年齡相關性便秘有關丨科學大發現

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便秘的酸爽 ， 相信只有經歷過的人才懂 。 那種“費時費力、排出困難和排不盡”的感覺 ， 一想到就覺得可怕 。 不幸的是 ， 隨著年齡的增長 ， 成年人也逐漸失去排便自由 。
在我國 ， 成人慢性便秘患病率為4%~6%[1] 。 便秘患病率會隨著年齡增長而升高 ， 60歲以上人群慢性便秘患病率可高達22% ， 嚴重影響生活質量[1] 。 此外 ，目前尚無治療便秘的有效藥物 ， 飲食與生活習慣調節是便秘治療的首選方法[1] 。
2021年 ， 諾貝爾生理學與醫學獎授予了發現感受溫度和觸覺受體蛋白的科學家 ，Piezo2作為觸覺受體蛋白受到了人們的廣泛關注 。 誰能想到 ， 2022年 ，大名鼎鼎的Piezo2和便秘扯上了關系 。
近日 ， 來自澳大利亞弗林德斯大學Damien J Keating博士及其研究團隊在《胃腸病學》雜志發表重要研究成果[2] 。 該研究指出 ，年齡相關性便秘或與Piezo2觸覺感應通路密切相關 。 來自小鼠的實驗數據表明 ，腸道細胞Piezo2低表達水平會導致小鼠出現類似便秘的行為 。 研究者進一步發現 ，隨著年齡增長 ， 人體腸道細胞的Piezo2表達水平和機械敏感性會逐漸降低 ， 這可能是中老年人出現年齡相關性便秘的重要誘因 。
這項研究提示我們 ， Piezo2有望成為開發改善便秘藥物或治療手段的靶點 。 這項研究也為解析年齡相關性便秘背后的機制提供了新的見解 。
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論文首頁截圖
當食物進入人胃腸道后 ， 胃腸道通過觸覺蛋白感知食物 ， 繼而引發腸嗜鉻細胞（Enterochromaffin ， EC）釋放血清素刺激腸道收縮 ， 推動食物前進 ， 最后未消化的食物殘渣被排出 。 有研究指出 ， 2021年諾貝爾獎的“明星”觸覺蛋白——Piezo2在小鼠EC細胞中負責感應食物 ， 調控血清素的釋放[3] 。
那么Piezo2在人EC細胞中是否也有類似的功能呢？
研究共納入25位志愿者 。 這些志愿者年齡介于41-93歲 ， 其中包括12名男性和13名女性 。 志愿者們因病進行外科手術 ， 故研究人員對他們的形態正常的回腸和結腸樣本進行了分析 。研究人員發現 ， Piezo2在人回腸和結腸的部分EC細胞中表達 。同時 ， Piezo2和血清素具有共定位效應（圖1A） 。
此外 ， 在所有表達血清素的腸道（包含回腸和結腸）細胞中 ， 只有約55.5%的回腸細胞表達Piezo2 ， 結腸中這個比例降低到23.3% 。 有意思的是 ，隨著年齡增長 ， 結腸中表達Piezo2的EC細胞比例顯著降低（圖1C） 。 回腸細胞卻沒有這種相關性 。
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圖1 EC細胞觸覺蛋白Piezo2表達比例與年齡負相關
利用Piezo抑制劑GsMTx4 ， 研究者進一步確認了Piezo2觸覺蛋白在血清素釋放過程中的重要作用 。 他們發現 ，GsMTx4處理后的結腸EC細胞 ， 其血清素峰值釋放電流和穩態釋放電流水平 ， 均顯著降低(圖2F、G) 。 GsMTx4處理的回腸EC細胞也獲得了類似的結果 。這表明人EC細胞可通過Piezo2調控血清素的釋放 。
此外 ， 研究者指出 ，人結腸EC細胞受機械刺激而釋放血清素的能力與結腸年齡呈負相關(圖2H) 。 這些結果均表明 ，隨著年齡增加 ， 人EC細胞對食物的感知能力會減弱 ， 這可能與年齡相關性便秘有關 。