細胞|JITC：香港中文大學于君團隊發現胃癌免疫治療新靶點基因|組織|生存率|患者|腫瘤

胃癌的發病率和死亡率在全球范圍內均位居前列，我國是胃癌大國，占全球胃癌新發病例的43.9%及死亡病例的48.6%[1] 。在過去的幾十年里，胃癌的治療取得了長足的進步，但是死亡率仍然很高。因此探索胃癌發生的分子機制，尋找有效的治療靶點是改善預后的關鍵。
N6-腺苷酸甲基化（m6A）是常見的RNA轉錄后修飾，主要用于維持mRNA的穩定性。發生m6A修飾的mRNA想要行使特定的生物學功能，需要甲基化閱讀蛋白。
含YTH結構域的家族蛋白1（YTHDF1）是一種重要的m6A閱讀蛋白。最近的研究表明， YTHDF1可以通過卷曲蛋白7（FZD7）和泛素特異性肽酶14（USP14）促進胃癌的發生[2] 。那么， YTHDF1在胃腫瘤微環境中的起著怎樣的作用呢？
近日，來自香港中文大學的于君教授及其團隊在《癌癥免疫治療雜志》上發表重要研究成果，他們發現，YTHDF1在胃癌中過表達，并通過誘導腫瘤細胞增殖和抑制樹突狀細胞介導的抗腫瘤免疫反應來促進胃癌的進展。此外， YTHDF1缺失可促進腫瘤細胞中干擾素受體1(IFNGR1)和JAK-STAT1信號通路的過表達，進而增加抗腫瘤免疫的敏感性。未來， YTHDF1有望成為胃癌免疫治療的新靶點[3] 。

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接下來我們一起看看這項研究是如何開展的。
首先，研究人員收集了2015年到2018年在威爾士親王醫院確診的胃癌患者組織樣本101例組成隊列1 ，用于檢測YTHDF1 mRNA的表達情況，同時收集1998年到2006年確診的胃癌患者組織樣本278例組成隊列2 ，用于檢測YTHDF1蛋白表達水平。
隨后，研究團隊還從TCGA數據庫中選取了胃癌患者的腫瘤組織樣本和癌旁正常組織樣本（其中未配對組：癌旁正常組織32例，腫瘤組織375例；配對組：同一患者的腫瘤組織和癌旁正常組織各27例），目的是為了分析胃癌患者的腫瘤組織和癌旁正常組織中m6A相關基因的表達情況。
結果顯示，無論是在配對組還是在未配對組的腫瘤組織中，均觀察到YTHDF1表達上調現象。同時，研究人員也在威爾士親王醫院收集的隊列1和隊列2的胃癌患者組織樣本中觀察到YTHDF1 mRNA水平和YTHDF1蛋白水平在胃癌患者的腫瘤組織中均出現過表達。
那么， YTHDF1的表達情況與胃癌患者的預后是否相關呢？
在隊列1中， K-M曲線顯示，YTHDF1 高mRNA表達與胃癌患者的低生存率顯著相關（P=0.0164），多變量Cox回歸分析中，YTHDF1 高mRNA表達是胃癌患者的獨立不良預后因素（P=0.002）。在隊列2中觀察到， YTHDF1蛋白過表達與胃癌患者的低生存率相關（P=0.039）。

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YTHDF1在胃癌中過度表達，其表達與胃癌患者的低生存率相關。
A：YTHDF1 mRNA水平表達情況及其與胃癌患者生存率的關系；B：TCGA隊列中YTHDF1 mRNA水平的表達情況；C：YTHDF1蛋白表達情況與胃癌患者生存率的關系。
為了進一步探索YTHDF1在胃癌中的生物功能，研究人員檢測了12種人胃癌細胞株中YTHDF1蛋白的表達情況，發現YTHDF1蛋白在三種人胃癌細胞系AGS、BGC823、MKN74中表達相對較高。于是研究人員打算選取這三個細胞系進行YTHDF1基因敲降，結果發現， YTHDF1的敲降顯著抑制了AGS、BGC823、MKN74細胞的增殖。同時，研究人員對小鼠胃癌細胞系YTN16進行了YTHDF1基因敲除，結果也觀察到類似的現象。隨后的功能試驗顯示，YTHDF1敲降/敲除后可顯著抑制人和小鼠胃癌細胞的增殖和集落形成能力。