每天一包煙，賽過活神仙？Nature：重度吸煙者，反而不易患肺癌？ _健康小知識

肺癌是全球癌癥死亡的首位原因， 80%-90%的肺癌發生都是由吸煙導致的，吸煙者患肺癌的風險是不吸煙者的20倍之多。煙草中含有60多種致癌物，在點燃時隨著煙霧進入到肺部，引起肺部細胞DNA損傷，甚至產生致癌突變。有研究顯示，在吸煙者的肺癌細胞中，存在著成千上萬個體細胞突變，其中不到20個突變就能驅動腫瘤形成。按理來說，吸煙的量越多，暴露于這些致癌物的時間越長，吸煙者患肺癌的風險就應該越大，然而現實中一天一包煙，快活似神仙，活到80歲而不患肺癌的人比比皆是，這又作何解釋呢？近期，來自美國阿爾伯特愛因斯坦醫學院的一項研究或能解答這一疑問，研究人員通過比較各年齡段的吸煙者和非吸煙者近端支氣管基底細胞的突變情況，發現吸煙量最大的那些人不一定體細胞突變最多，老煙槍為什么吸煙多年而不患癌，原因在于他們擁有限制體細胞突變的強大機制，保護自身免受肺癌侵害。該研究于2022年4月11日發表于NatureGenetics 。
文章圖片
已知衰老和吸煙都會導致體細胞突變積累，為了區分這兩種因素對體細胞突變的影響，研究人員特意選擇了14名年齡在11-86歲的非吸煙者以及19名年齡在44-81歲的吸煙者，利用支氣管鏡進行肺部取材，并通過單細胞全基因組測序來分析支氣管基底細胞發生突變的情況。
文章圖片
本研究中，體細胞突變的類型主要涉及到單核苷酸變異（single-nucleotidevariants,SNVs）以及小的插入和缺失（smallinsertionsanddeletions,INDELs）。通過比較不同年齡的非吸煙者支氣管基底細胞的突變頻率，研究人員發現，隨著年齡增長，細胞內單核苷酸變異的數量也在不斷增加， 11歲的參與者細胞內SNVs中位數為464±108 ，而86歲的參與者細胞內SNVs中位數則為2,739±778 ，平均下來，每個細胞每一年會新增28個SNVs 。相比之下，支氣管基底細胞出現小的插入和缺失突變的頻率就比較低，從59±18(11歲)到304±94(86歲) ，相當于每個細胞每年只新增2個INDELs 。
文章圖片
圖注：非吸煙者，隨著年齡增長，支氣管基底細胞內SNVs和INDELs數量變化接下來，對不同年齡的吸煙者支氣管基底細胞突變頻率進行分析，也得到了類似的結論——隨著年齡增長，體細胞突變數目上升，區別在于，吸煙者的細胞以更高的頻率在發生突變，每個細胞每年發生91個單核苷酸變異，比非吸煙者多了63個。吸煙者細胞發生小的插入和缺失頻率同樣高于非吸煙者，但是未達到統計學意義。
文章圖片
探明了衰老與體細胞突變數量的關聯，下一步就是研究吸煙量與體細胞突變的關系，這里研究者用“包年（pack-year）”作為吸煙量的單位， 1包年定義為每天吸20支煙（相當于一包煙）/年。 19名吸煙者的吸煙量范圍在5.6-116包年之間。出人意料的是，研究人員發現體細胞突變并不會隨著吸煙量的增加一直上升，而是以“23包年”作為拐點，在“23包年”后，體細胞突變數量停止上升，趨向于平穩甚至下滑。從下圖也可看出，重度吸煙者（吸煙量＞60包年）體細胞突變數目甚至要低于中度吸煙者（吸煙量20.1-60包年）。
文章圖片
重度吸煙者沒有最高的突變負擔，對于這一現象，研究人員提出了兩點可能原因：一是這些重度吸煙者對DNA損傷的修復能力很強，當然這一點還有待證明。二是他們能迅速代謝掉香煙中的有害物質，降低致癌風險。在研究中，有兩名參與者存在AKR1C2基因多態性，導致他們對香煙中的多環芳烴（PAHs）解毒能力下降，這兩個人發生C>A/G>T堿基替換（在吸煙者肺腺癌中常見）的頻率是其他人的兩倍以上，說明AKR1C2基因多態性在一定程度上決定了香煙致癌物對吸煙者的影響。研究人員認為這一發現將導致一個新的研究方向，比如開發新的檢測方法，用來檢測某人的DNA修復或香煙致癌物的解毒能力，以此評估吸煙者的肺癌風險，比起投入大量努力去攻克肺癌，更好的辦法是早期識別出那些面臨更高患癌風險的吸煙者，并定期檢測。值得注意的是，這篇研究并不是說明吸煙越多患癌風險越低——和非吸煙者相比，所有吸煙者的體細胞突變數目都是更多的，肺癌風險也更大。在本研究中，體細胞突變數目最多的，竟然是一個吸煙量6包年的輕度吸煙者。因此，在沒有弄清楚自己是不是“DNA修復超強者”或是“香煙致癌物解毒小能手”之前，吸煙有風險，最好的建議是不吸煙。參考文獻