這個藥物會成為癌癥治療的新選擇嗎? _健康小知識

3月18日，首個新型口服PI3K雙重抑制劑獲我國藥監局批準上市，根據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）優先審評公示，該藥此次獲批適應癥為：適用于治療既往至少經過兩次系統治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤。有望為濾泡性淋巴瘤患者帶來新的治療選擇。
究竟什么是PI3K抑制劑？一起來了解一下吧。

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什么是PI3K？
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，屬于細胞內重要的信號轉導分子，參與調節細胞的增殖、凋亡與分化等生理過程。 PI3K依賴性信號通路在腫瘤發生中起著關鍵作用，當它因通路中的主要組件或者上游調控因子的遺傳學和表現遺傳學的突變而過度表達時，會造成腫瘤細胞的發生和持續發展。
PI3K抑制劑的作用機制
【這個藥物會成為癌癥治療的新選擇嗎?】PI3K根據其編碼基因，結構特點和底物特異性可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型,共8個亞型。其中與腫瘤關系最為密切的是Ι型中的四個亞型，即PI3Ka、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ 。癌癥中PI3K激活的常見機制是PIK3CA基因突變， PIK3CA突變最常見于婦科惡性腫瘤、乳腺癌和頭頸癌，其它腫瘤類型包括肺、膀胱和結直腸腺癌。

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PI3K抑制劑在癌細胞中具有細胞自主性效應。包括內在細胞凋亡的激活、糖代謝的減少、翻譯抑制和通過FOXO轉錄因子的活性調控等。除了這些作用， PI3K抑制劑還可以在體內和腫瘤微環境中發揮非細胞自主性效應，可顯著促進抗腫瘤作用。
PI3K抑制劑的應用情況
目前，共5款PI3K抑制劑（Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Umbralisib）被美國FDA批準用于淋巴瘤和乳腺瘤的治療，且PI3K抑制劑相關的臨床試驗在其它多個瘤腫中陸續開展。
1.在淋巴血液系統腫瘤中的應用
2014年，首個PI3K抑制劑Idelalisib獲批用于治療復發/難治慢性淋巴細胞性白血病(CLL）。后于2017年獲批的Copanlisib用于二線以上的復發濾泡淋巴瘤。
Duvelisib是一種口服的PI3Kδ和γ抑制劑，于2018年被批準用于三種淋巴瘤，分別是治療已經接受過至少兩次前期療法的復發/難治性慢性淋巴性白血病（CLL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成年患者，治療至少接受過兩次前期療法的復發/難治性濾泡性淋巴瘤成年患者。基礎研究表明PI3Kδ抑制劑可以減慢腫瘤細胞增殖，而抑制γ亞單位能夠減少腫瘤微環境免疫逃逸相關的骨髓細胞。
2.在乳腺瘤中的應用
2019年5月，美國FDA批準Alpelisib聯合氟維司群用于治療接受內分泌治療時或之后出現疾病進展的HR陽性、人表皮生長因子受體2（HER-2）陰性且PIK3CA突變的晚期或轉移性乳腺癌患者。

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PI3K抑制劑的挑戰與展望
雖然PI3K是治療癌癥的有效靶點，但批準上市的5款藥物中的4個血液瘤PI3K產品都被美國FDA調查或撤回上市申請。 PI3K抑制劑的開發和進展仍然具有挑戰性—藥物耐受性差、內在耐藥性、獲得性耐藥性以及中和PI3K抑制劑效果的代償機制都是繞不開的阻礙。相信隨著研究工作的不斷深入， PI3K抑制劑將會為腫瘤的治療帶來新的希望，提供新的方法。
參考文獻：
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