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治療|組學大神Matthias Mann最新力作：急性髓系白血病的蛋白基因組研究( 二 )

患者線粒體Mann蛋白治療隊列特征基因組研究知識科普大神Mito-AML力作亞型


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圖1 AML的蛋白分型及其臨床生存分析
2. 多組學整合描繪AML的蛋白基因組學圖譜
【治療|組學大神Matthias Mann最新力作：急性髓系白血病的蛋白基因組研究】為了更全面地了解患者間的異質性并了解不同分子層面之間的關系 ， 研究者利用綜合多組學因素分析（MOFA）研究多個數據層（即蛋白質和基因表達、突變、細胞遺傳學）的協調變化過程 。 他們不僅發現不同數據層之間存在正關聯以及反向耦合 ， 還確定了僅反映在單個數據層中的生物過程 ， 28個驅動因素中12個僅在蛋白層面 ， 5個僅在轉錄層面 。 深入分析發現劃分為C-Mito的患者亞群只反映在蛋白質組中 ， 這也突顯了蛋白組學作為發現工具的重要性 。
治療|組學大神Matthias Mann最新力作：急性髓系白血病的蛋白基因組研究
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圖2 AML的蛋白基因組學特征
3. 在獨立患者隊列中驗證Mito-AML亞型
研究者進一步在75人的獨立患者隊列中驗證分型的結果 ， 利用Super-SILAC技術分析蛋白表達情況 ， 共定量到6,754種蛋白 ， 層次聚類分析可將新的隊列分為3個亞組 。 研究者通過預測模型可以將所有患者前瞻性地分類為“C-Mito”和“Non-Mito”：在驗證隊列中通過非監督聚類和通徑分析被確認為C-Mito的15名患者中 ， 有14名被預測模型分類為C-Mito 。 對C-Mito預測貢獻最大的五個蛋白中 ， 兩個與線粒體（CYRIB、MRPL19）相關 ， 兩個與核孔復合體（NUP88、TPR）相關 ， 這代表了C-Mito的濃縮預測特征 ， 也為診斷標志物panel的建立奠定了基礎 。
治療|組學大神Matthias Mann最新力作：急性髓系白血病的蛋白基因組研究
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圖3 獨立患者隊列驗證Mito-AML亞型
4. Mito-AML亞型生物學特征與病理特征分析
研究者分析了前 100 個 C-Mito亞型與其他亞型顯著差異蛋白 ， 發現它們大多屬于線粒體、核包膜和染色質調控三個類別 ， 疊加先前發表的蛋白相互作用數據進行整合分析 ， 最終獲得了表征 C-Mito亞型的蛋白互作網絡 。
為了研究C-Mito亞型特定的病理機制特征 ， 研究者選取 25 種急性白血病細胞系進行了DIA蛋白組學檢測 ， 共鑒定到8,573個蛋白 ， 無監督聚類分析將其分為Mito-high和Mito-low兩個亞型 。 通過與公開的CRISPR-Cas9 功能喪失篩選基因組數據進行整合 ， 研究者發現Mito-high亞型對線粒體復合體I ， DNA 修復、組蛋白乙酰化和mTOR 信號通路等相關基因依賴性更高 。 最后通過藥物干預實驗 ， 研究者證實Mito-AML 細胞對線粒體復合體I的靶向抑制劑 venetoclax 響應敏感 。 這一結果進一步證實了Mito-AML細胞與線粒體呼吸作用的相關性 ， 也為該亞型AML的治療提供了新的思路 。
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圖4 Mito-AML亞型生物學特征與病理特征分析
小編小結
本研究整合多組學數據描繪了AML 的蛋白基因組學圖譜 ， 并將其劃分為具有不同生物學特征的5個蛋白亞型 。 結合臨床數據 ， 他們發現了一個僅在蛋白層面出現的特殊亞型Mito-AML ， 并該亞型的生物學特征和病理機制進行了深入探索 。 本研究加深了我們對AML 病理機制的理解 ， 為AML臨床分類改進指出了新的方向 ， 也為特定亞型Mita-AML提供了可能的治療干預措施 。