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癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法( 二 )

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【癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法】接下來 ，Saur團隊進行了系統的、高通量的組合化合物篩選 ， 以確定與曲美替尼具有協同作用的藥物 。
他們用曲美替尼分別聯合418種藥物 ， 在代表經典腺體亞型和KRAS突變的間充質亞型的人和小鼠的PDAC中進行篩選 。 經過大量的細胞實驗發現 ，曲美替尼與尼達尼布（T/N）在人和小鼠間充質亞型的PDAC治療中具有顯著的協同作用 。 尼達尼布是臨床批準的RTK抑制劑 ， 是治療間充質PDAC的最熱門藥物之一 。
為了找到曲美替尼和尼達尼布的直接靶點 ， 研究人員進一步研究了經典腺體亞型及間充質亞型的6種mPDAC ， 結果發現 曲美替尼能選擇性抑制MEK1/2 ， 而尼達尼布的作用靶點廣泛 ， 主要富集在RTK和細胞表面受體中 。
隨后 ， 為了確定介導T/N應答相關通路 ， Saur團隊分析了磷酸蛋白質組的變化 。 在間充質亞型的PDAC中 ， 一系列重要的癌癥相關通路的活性降低 ， 如調節PI3K/AKT信號的細胞周期調節因子細胞周期蛋白依賴激酶2（CDK2）、細胞周期蛋白D和細胞周期蛋白E、PP2A和IER3、ERBB2、mTOR和KIT下游信號等 ， 以及RAF依賴和非依賴性ERK1/2激活 。 這些結果表明 間充質亞型的PDAC依賴廣泛的RTK驅動的信號輸入 。
上述發現提示了需要以多種激酶為靶點 ， 才能在KRAS突變的間充質亞型PDAC中實現有效的治療！
為了進一步破譯T/N協同作用的關鍵基因 ， Saur團隊在三種間充質亞型的小鼠PDAC細胞中使用了全基因組混合篩選 ， 以及基于CRISPR基因編輯技術篩選 。 發現在前期實驗中確定的53個尼達尼布靶點中 ，15個與曲美替尼有功能相關性 。
此外 ， 他們還通過CRISPR基因編輯技術 ， 發現 多個靶點的組合缺失導致間充質亞型的PDAC對曲美替尼敏感 ， 其中Prkaa1、FGFR1和Map2k5的聯合缺失作用最為顯著 。這再一次證實需要廣泛的靶點來有效和全面地治療KRAS突變的間充質PDAC 。
令人興奮的體外實驗結果 ， 驅使研究人員構建經典腺體亞型和間充質亞型的小鼠PDAC原位移植模型 ， 以探索體內聯合治療療效 。 實驗結果發現 T/N聯合療法有效抑制間充質亞型的PDAC腫瘤增長 ， 腫瘤體積顯著減少約40% ， 且小鼠存活率延長一倍（圖2b-d） 。
癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法
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圖 2 a Kaplan–Meier曲線比較經典和間充質原位PDAC模型的存活率 。 b MRI評估1周治療后經典腺體亞型和間充質型PDAC腫瘤體積變化 。 c 對照組和T/N治療組小鼠的代表性MRI 。 d 經典和間充質原位模型的Kaplan–Meier生存曲線 。
令人欣喜的是 ， 這是 第一種對KRAS突變體基因擴增驅動的間充質PDAC有效的聯合療法！ 至于背后的機制 ， Saur團隊發現T/N治療顯著增加了T細胞向間充質PDAC的浸潤 ， 將“冷腫瘤”PDAC轉化為具有免疫響應的“熱腫瘤” 。
同時 ， 他們還發現一個有趣的現象 。 間充質PDAC的腫瘤切片顯示CD8+T細胞浸潤增加在血管周圍最為明顯 ， 他們認為這可能是因為T/N聯合治療重塑了血管導致的 。 相比之下 ， 經典腺體亞型的PDAC腫瘤卻表現出免疫排斥的特征 ， 僅在腫瘤邊緣有中度富集的T細胞（圖3a-d） 。 表明 T/N聯合治療僅能重編程間充質亞型的PDAC ， 而對經典亞型的作用并不明顯 。
癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法
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圖 3 a T/N治療小鼠腫瘤中適應性免疫細胞群的比例 。 b T/N聯合治療1周的腫瘤CD4+和CD8+T細胞的流式統計分析 。 c T/N治療1周的原位移植間充質模型的腫瘤切片的CD3+和CD8+T細胞的IHC染色的代表性圖像 。 d CD3+細胞染色組織切片的代表性圖像（綠色） 。