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癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法

治療療法腫瘤曲美替尼曲美尼達尼布亞型T細胞充質癌癥癌細胞Saur

胰腺導管腺癌（PDAC）是個瘋狂的“殺手” ， PDAC患者的10年生存率約為1%[1] 。
近20年來 ， 靶向治療和免疫治療不斷取得進步 ， 改寫了很多癌癥的治療范式；遺憾的是 ， 經典腺體亞型對目前的臨床治療方案有一定的響應[2,3] ， 而 基底樣間充質亞型的PDAC對標準化療和免疫治療幾乎沒有反應 。
綜合以上研究成果不難發現 ， 將能改善腫瘤微環境的療法與免疫治療聯合使用 ， 或許是治療PDAC的有效方式 。
近期 ， 來自 德國海德堡德國癌癥研究中心和德國癌癥協會轉化癌癥研究分部的Dieter Saur研究團隊 ， 在 Nature Cancer 雜志上發表了重要研究成果[8] 。
他們通過系統的高通量篩選發現 ，MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）聯合多激酶抑制劑尼達尼布（nintedanib） ， 能夠導致癌細胞周期停滯和癌細胞的死亡 ， 還能促進細胞毒性和效應性T細胞的腫瘤內浸潤 。 也就是說 ， 二者聯合不僅能殺死癌細胞 ， 還能重編程腫瘤微環境 。
更重要的是 ，曲美替尼+尼達尼布還能讓難治的間質性PDAC對PD-L1抑制劑敏感 。 總的來說 ， 這個研究為難治性間質性PDAC開辟了新的治療途徑 。
癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法
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眾所周知 ， 超過90%的PDAC患者的KRAS發生激活突變 。 雖然靶向KRAS突變的藥物已經用于其他癌癥的治療 ， 但是到目前為止 ， 這些藥物還不能有效治療KRAS突變的PDAC 。 看來 突破口可能得從KRAS促癌通路的下游找 。
在致癌性KRAS的下游 ， RAF-MEK-ERK途徑在腫瘤的發生中起著核心作用 。 MEK抑制劑（MEKi）在RAS突變的黑色素瘤和肺癌中已經展現了較好的抗癌效果 ， 遺憾的是 ， 在PDAC患者中 ， MEKi卻失敗了 。
Saur團隊前期研究發現 ， 致癌性KRAS基因的突變和不斷擴增 ， 推動了PDAC的早期發生和轉移 。 同時 ， 他們還發現具有高度侵襲性的間充質PDAC的KRAS突變體表達水平最高[9] 。
得知KRAS突變體水平對PDAC表型有強烈的影響后 ， Saur團隊有了新靈感 。 他們想要 開發一種既能夠阻止KRAS驅動的腫瘤細胞內在信號轉導 ， 又能重編程TME的聯合療法 ， 以提高間充質PDAC治療效果 。
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為了實現上述目標 ，Saur團隊首先系統地探索了抑制典型的KRAS–RAF–MEK–ERK通路與PDAC治療獲益之間的關系 。
他們使用MEKi（曲美替尼）處理了一組原代患者來源的PDAC細胞和常規人類PDAC（hPDAC）細胞系 。 出乎意料的是 ，經典腺體亞型hPDAC對曲美替尼高度敏感（圖1b） 。
由于臨床標本中缺乏代表未分化程度最高、侵襲性最強、具有完整間充質形態的hPDAC細胞 ， 研究人員拓展了篩選范圍 ， 他們從表達KrasG12D的小鼠胰腺癌中分離出原代PDAC細胞（mPDAC）并重復上述實驗 。 經檢測 ，相比經典腺體亞型的mPDAC ， 間充質亞型的mPDAC細胞中的KrasG12D表達最高水平（圖1c） 。 與hPDAC一樣 ， 主要是 經典腺體亞型mPDAC細胞對曲美替尼敏感 ， 而幾乎所有間充質亞型PDAC都對曲美替尼有耐藥性（圖1d） 。
隨后 ， Saur團隊通過體內外實驗證明 ， 使用MEKi或基因敲除手段完全持續性破壞經典KRAS下游信號 ， 都不足以抑制間充質亞型PDAC腫瘤增長 。
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圖1：a、G1–G2或G3–G4腫瘤分級的手術切除患者的生存率曲線 。 b、hPDAC 細胞系中 10 nM 曲美替尼的細胞活力百分比 。 c、經典和間充質PDAC中等位基因特異性KrasG12DmRNA的表達 。 d、mPDAC細胞在10 nM曲美替尼的細胞存活率 。