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癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法( 三 )

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隨后 ， 為了研究T細胞在治療反應中的作用 ， Saur團隊構建了T細胞缺失的小鼠模型 ， 發現 T細胞的缺失減弱了T/N的治療效果 ， 間充質PDAC小鼠的生存期也降低了 ， 但與對照組相比 ， 還是一定程度的延長了荷瘤小鼠的生存時間（圖4） 。 表明T/N起效并非僅由T細胞介導 ， 可能還與TME重編程和藥物對腫瘤細胞直接作用有關 。
癌癥|《自然·癌癥》：發現了能重塑“癌王”腫瘤微環境的聯合療法
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圖 4 CD3敲除和C57BL/6WT小鼠原位移植經典(上)和間充質(下)PDAC的Kaplan-Meier存活曲線
基于上述重大發現 ， 既然T/N能夠促進間充質PDAC癌細胞死亡及重塑其微環境 ， 招募細胞毒T細胞浸潤腫瘤部位 ， 那么是否意味著也能使間充質PDAC對ICB治療敏感？
帶著上面的問題 ， Saur團隊將T/N聯合PD-L1抑制劑在小鼠間充質PDAC模型上進行了驗證 。 實驗結果表明 ，T/N聯合PD-L1抑制劑治療可使腫瘤抑制率高達約80% ， 并提高間充質PDAC小鼠的存活率 ， 其中位生存期比T/N治療組延長10.5天 ， 與對照組相比延長30.5天 。 相比之下 ， 在T/N的基礎上聯合PD-L1抑制劑對經典腺體亞型PDAC的影響不大 。 此外 ， 兩種亞型對單獨使用PD-L1抑制劑均無應答（圖5a、c） 。
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圖 5 a瀑布圖顯示治療1周后 ， 經典腺體亞型和間充質型PDAC對T/N聯合PD-L1抑制劑治療的腫瘤大小變化 。 c 經典腺體亞型和間充質型PDAC對T/N聯合PD-L1抑制劑治療的Kaplan–Meier生存曲線 。
最后 ， 為了全面、客觀地研究T/N治療誘導的TME改變 ， 并從機制上破譯藥物對經典腺體亞型和間質亞型的PDAC腫瘤微環境的作用 ， Saur團隊還對腫瘤組織進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq） 。
他們發現 ，T/N治療的間充質PDAC中具有未成熟T細胞基因表達特征的CD4+和CD8+T細胞顯著減少 ， 而具有功能性細胞毒性、效應和記憶基因表達特征的成熟T細胞顯著增加（圖6b-c） 。在T/N的基礎上加入PD-L1抑制劑后 ， 細胞毒性T細胞和效應T細胞進一步增加 ， 幾乎占所有T細胞的75%（圖6b） 。 此外 ， 在間充質PDAC中 ， T/N組合特異性地誘導CXCL12、CXCL16和TNFSF12的分泌 ， 而CCL2、CSF1和LGALS9的表達下調 。
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圖 6 a 左：UMAP圖顯示了CD3g、CD4和CD8a標記基因在經典性和間充質PDAC中通過scRNA-seq鑒定的整個T細胞群體中的表達 。 中圖：所有治療組和對照組的經典PDAC的T細胞（黃色）和間質PDAC的T細胞（藍色）的UMAP圖譜 。 右圖：UMAP圖顯示了scRNA-seq鑒定的6個T細胞亞群 。 b 按治療條件和PDAC亞型劃分的細胞比例 ， 通過對a中注釋的T細胞簇的scRNA-seq分析 。 c經典和間充質PDAC的選定T細胞簇中選定基因的表達熱圖 。
綜上所述 ， T/N治療能夠激活間充質PDAC的TME ， 從而有利于ICB治療 。
總的來說 ， Dieter Saur團隊的研究 ， 通過單細胞RNA測序、CRISPR篩選和免疫表型分析等方法 ， 發現 曲美替尼和尼達尼布聯合療法能夠重塑間充質PDAC的腫瘤微環境 ， 促進細胞毒性T細胞和效應T細胞在腫瘤內的浸潤 ， 從而使間充質PDAC對PD-L1抑制劑敏感 。
本研究結果為治療高度侵襲性和難治性KRAS突變的間充質PDAC開辟了新的思路和途徑 ， 這種聯合療法或能應用于其他對免疫治療響應差的難治性腫瘤中 。 除此之外 ， 還提示我們 ， 在體外篩選到臨床實踐的藥物研發中 ， 應考慮對TME進行重塑以增強抗腫瘤作用 。