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JITC：血液TMB有望成為肺癌免疫治療預測性生物標志物

健康知識養生常識

免疫檢查點抑制劑（ICI）給50%以上的非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來了生存獲益[1]；然而還是有很多患者無法從治療中獲得益處 ， 而且接受免疫治療的部分患者還會出現嚴重的不良反應 。
因此 ， 如何準確地識別出哪些患者可以從免疫治療中受益 ， 最大限度地提高療效和減少毒性 ， 一直是科學家們努力奮斗的方向之一 。
腫瘤突變負荷（TMB）是一種有前景的生物標志物 ， 它是腫瘤基因組中每個編碼區的體細胞突變總數 。 已有研究發現高TMB腫瘤可能會產生更多新抗原 ， 進而引發更強地抗腫瘤免疫反應[2,3] 。
早在2020年 ， FDA就批準了FoundationOneCDx（F1CDx）用于不可切除或轉移性高TMB實體瘤患者進行基于組織腫瘤突變負荷（tTMB）的評估 ， 以10mut/Mb為臨界值來決定在哪些患者中使用帕博利珠單抗[4] 。
但是 ， tTMB評估需要對患者進行有創操作 ， 存在固有并發癥的風險 。 此外 ， 活檢取材少 ， 可能會導致DNA量不足而影響分析結果[5] 。 而基于血液腫瘤突變負荷（bTMB）不僅可以彌補tTMB檢測的缺陷 ， 還可以避免原發性和轉移性病變之間的空間腫瘤內異質性 。
近日 ， 由羅氏DanielKlass領銜的研究團隊 ， 在JournalforImmunoTherapyofCancer上發表重要研究成果[6] 。 他們基于bTMB ， 設計了肺TMB面板 ， 用于檢測I期至IV期NSCLC患者 。
結果顯示：當以tTMB臨界值16mut/Mb為判定標準時 ， 1.1Mb的肺TMB面板具有高度準確的TMB檢測響應性 ， 陽性預測值（PPV）為95% ， 相當于bTMB的42mut/Mb；但bTMB的陽性符合率（PPA）相對較低 ， 為32% 。 但在IV期NSCLC患者中 ， 且cfDNA輸入量至少為20ng時 ， bTMB的PPA可以提高到63% ， 并且可以將檢測面板最小化到577kb 。
這一結果有望使bTMB成為NSCLC患者免疫治療的預測性生物標志物 。
JITC：血液TMB有望成為肺癌免疫治療預測性生物標志物
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論文首頁截圖
首先 ， 研究人員利用已有~2.2M的tTMB檢測面板對183份腫瘤組織樣本進行分析 ， 結果顯示tTMB檢測面板的TMB中位值高于TCGA數據庫中肺癌、腺癌和鱗狀細胞癌樣本的全外顯子測序（WES）分析值（13.9vs7.6） 。 此外 ， in-silico模擬比較顯示tTMB面板與FDA批準的F1CDx面板具有良好的相關性（R2=0.99） 。
接下來 ， Klass團隊利用CAPP-Seq面板設計算法 ， 盡可能設計一個較小的、且突變最大化的、用于肺TMB檢測的血漿面板 ， 以使每個樣本的檢測成本最小化 。 研究人員以覆蓋關鍵基因的約300Kb為核心 ， 每次添加約50Kb ， 最終形成一個約1.1Mb的肺TMB面板 ， 覆蓋965個基因的外顯子區域 。
緊接著 ， 研究人員用肺TMB面板對178份血漿樣本進行分析 ， 結果顯示測序深度與cfDNA輸入量密切相關 ， 當cfDNA輸入量大于30ng ， 測序深度大于3000 ， 表明該面板檢測突變高度準確 。
為了評估肺TMB面板的臨床效果 ， 研究人員利用Rizvi等人發表的NSCLC隊列WES數據進行了in-silico模擬評估[7] 。 結果顯示 ， WES臨界值（10mut/Mb）轉換后相當于肺TMB面板的19.3mut/Mb 。
此外 ， 在持久臨床獲益（DCB）和無持久臨床獲益（NDB）患者中 ， 與WES相比 ， 肺TMB面板對兩類患者的分離效果更強（p=0.002） ， 在對無進展生存（PFS）率的改善預測分析中 ， 同樣地 ， 肺TMB面板分離效果更強（p=0.0039,HR=4.023） 。
JITC：血液TMB有望成為肺癌免疫治療預測性生物標志物
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肺TMB面板可以將DCB和NDB患者分開 ， 同樣可以將不同PFS率的患者分開
為了比較腫瘤組織TMB面板與肺TMB面板的TMB值 ， 研究人員利用肺TMB面板重新捕獲組織樣本 ， 并確定兩個面板間TMB值的相關方程 ， 分析顯示組織面板中16mut/Mb對應于肺TMB面板中42mut/Mb 。