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特別關注 指導自身免疫性肝炎診療的新型無創技術

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特別關注 指導自身免疫性肝炎診療的新型無創技術
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自身免疫性肝炎(AIH)是以自身免疫性抗體陽性、高球蛋白血癥和組織界面肝炎為特征的免疫損傷為基礎的肝臟疾病 。 由于起病隱匿和診斷條件限制 ， 大約30%的患者被診斷時已經存在肝硬化[1] 。 嚴重的未經治療的持續AIH活動患者病死率很高 ， 診斷后5年內病死率超過50%[2] 。
皮質類固醇為基礎的治療方案在國內外都是AIH的一線治療方案[3-5] 。 但是除了激素類藥物的大量副作用 ， 約20%的黃疸患者在治療3年后仍將無法緩解[6] ， 這使得醫生對AIH患者激素治療方案的制訂存在很大困難 。 在各國治療指南中IgG和轉氨酶水平是最常用的AIH患者病情評估和激素療效評價的指標[3-5] 。 然而轉氨酶與AIH進程可能并不一致 ， 即便出現生化學應答 ， AIH也不一定獲得完全控制 。 激素類藥物的過早停用可能導致AIH的復發、加重 ， 甚至治療失敗[7] 。 而對于急性和兒童AIH患者 ， 以及自身抗體陰性AIH患者 ， 由于基線免疫球蛋白較低 ， IgG水平不能作為激素治療的評價指標[5,8] 。 常規的無創指標無法滿足AIH患者病情評估及激素治療評價需要 。 現將近年來發現的可用于AIH患者病情評估及皮質類固醇治療效果評價與預測的無創手段進行綜述 。
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【特別關注 指導自身免疫性肝炎診療的新型無創技術】1新型血清學標志物
1.1microRNA(miRNA)
miRNA是由21~25個核苷酸組成的雙鏈非編碼RNA ， 可以影響調節性T淋巴細胞(Treg)Foxp3轉錄因子表達 ， 并影響這些細胞的免疫調控[9] 。 在AIH的動物模型中發現內吞作用和絲裂原活化蛋白激酶信號通路是miRNA在AIH中發揮調控作用的重要通路 ， 并有可能成為AIH治療的新靶點[10] 。 國內學者[11]的一項miRNA-143在小鼠AIH模型和肝細胞損傷模型中潛在作用的研究中發現 ， miRNA-143在減輕AIH小鼠肝細胞肝損傷中有重要作用 ， 它通過磷酸化轉化生長因子-β激活激酶1(TAK1)來調節肝臟炎癥和纖維化 。 在Migita等[12]的研究中發現 ， 與慢性丙型肝炎患者和健康對照相比 ， AIH患者的血清miRNA-21水平顯著升高 ， miRNA-21和miRNA-122血清水平與ALT水平相關 ， 循環miRNA-21的水平與AIH肝臟炎癥的組織學分級顯著相關;而伴有肝硬化的AIH患者中miRNA-21和miRNA-122的循環水平顯著降低 ， 并且與纖維化階段的增加呈負相關 。 這表明miRNA-21和miRNA-122血清水平的變化可以反映它們在介導AIH炎癥過程中的作用 。 另一項相關研究[13]也提示 ， miRNA-122可能是AIH肝損傷的生物標志物 ， 而miRNA-21可能是細胞介導的炎癥和免疫反應的生物標志物 。 雖然這些研究還存在一些不足 ， 比如miRNA-143的研究目前主要基于動物實驗 ， 而miRNA-21相關研究的人群例數非常有限 ， 一系列的miRNA在AIH作為治療性生物標志物的價值尚不清楚 ， 但它們能夠在外周血被量化的特點 ， 使得其作為AIH的皮質類固醇治療的反應標志物具有臨床運用價值 。
1.2血清紫藤紫膠凝集素陽性Mac-2-結合蛋白[WFA(+)-M2BP]
WFA(+)-M2BP是由肝細胞、成纖維細胞等多種細胞分泌的細胞外基質組分 。 Kuno等[14]在基于慢性肝炎的研究中報道了這種新型指標的肝纖維化診斷作用 。 隨后WFA(+)-M2BP在慢性丙型肝炎、原發性膽汁性膽管炎等肝臟炎癥疾病中預測和評估肝纖維的作用逐漸得到報道[15] 。 一項在137例接受肝活檢和WFA(+)-M2BP血清學檢查的原發性膽汁性膽管炎患者中進行的研究[16]發現 ， WFA(+)-M2BP的基線測量值是此類患者肝纖維化和預后的一種簡單可靠的無創替代指標 。 Nishikawa等[17]在AIH患者中進行的相關研究發現 ， WFA(+)-M2BP與患者肝臟組織學表現關系密切 ， 不僅可以預測患者肝纖維化 ， 而且可以用于肝臟炎癥程度的評價 。 在這項研究中將WFA(+)-M2BP水平3.9作為截止值時 ， 預測患者存在肝硬化的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.853 ， 敏感度為94.4% ， 特異度為75.8%;將WFA(+)-M2BP水平3.7作為截止值時 ， 預測患者存在進展期纖維化的AUC為0.747 ， 敏感度為64.3% ， 特異度為83.3%;將WFA(+)-M2BP水平3.4作為截止值時 ， 預測患者存在嚴重肝臟炎癥活動的AUC為0.739 ， 敏感度為72.4% ， 特異度為70.9% 。 雖然作為一種臨床尚未常規開展的指標 ， 目前WFA(+)-M2BP運用于臨床實踐存在一定困難 ， 但隨著其在肝纖維化評估方面的作用逐漸被臨床專家認識 ， 尤其是在皮質類固醇治療的AIH患者炎癥評價指標非常有限的背景下 ， 具有非常重要的研究價值 。