特別關注精準醫學時代下肝內膽管癌的發病機制與臨床轉化——#臨床肝膽病雜志# _健康小知識

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1肝內膽管癌(ICC)概述
膽管癌，根據其解剖位置可以分為ICC、肝門部膽管癌和肝遠端膽管癌[1] 。 ICC在東亞及東南亞國家高發，其中泰國發病率最高，中國次之[2] 。研究[3]表明，近年來， ICC的發病率和死亡率在全球范圍內呈現上升趨勢。 ICC的確切病因仍不明確，可能的發病危險因素包括：乙型肝炎、丙型肝炎、肝內膽管結石、肝吸蟲病、原發性硬化性膽管炎等[4] 。淋巴結侵犯是影響ICC預后的獨立危險因素[5] 。早期ICC患者無明顯臨床癥狀，病情進展時才會出現黃疸、乏力、腹痛、惡心等。因此多數ICC患者在就診時就已經處于進展期，失去了接受根治性手術的機會。即使有機會行根治性手術，其5年生存率依然只有30%~40% ，復發率高達80%[6] 。對于無法行手術切除的多數ICC患者，通常會行緩和性化療。目前， ICC的一線化療方案主要是吉西他濱與鉑類藥物聯用，但5年生存率低于5% 。

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2ICC的發病機制
膽汁淤積、持續性的膽道炎癥是公認的ICC經典發病原因。慢性的膽道炎癥會導致膽汁酸信號的異常傳導，刺激細胞生長因子分泌，損傷DNA修復功能，抑制抑癌基因，進而形成了一種促癌的微環境。在這個微環境中，多條關鍵信號傳導通路如PI3K/AKT/mTOR失調，促進膽管上皮細胞無限復制，血管生成以及侵襲和轉移[7] 。
一直以來普遍認為ICC來源于二級及以上膽管的上皮細胞，近幾年，隨著分子生物學的發展，人們加深了對ICC起源的認識。 Fan等[8]利用小鼠模型發現膽管癌可起源于肝細胞。 Sekiya和Suzuki的研究[9]表明，肝細胞在Notch信號通路介導下會向膽管譜系轉變，引發ICC 。 Guest等[10]運用細胞追蹤技術在小鼠模型中發現ICC可起源于肝內膽管上皮細胞。同時，也有相關研究發現，膽管外周腺體細胞也可以是一部分ICC的細胞來源。盡管關于ICC的起源仍存在諸多爭議，但都一定程度上說明了ICC可源自多個細胞譜系。
大規模的基因組和轉錄組研究[11-12]揭示了包括TP53、KRAS、C1orf4(ARID1A)、IDH1/2突變和FGFR基因融合等關鍵基因突變和異常信號通路驅動ICC發生的機制。在中國的122例ICC患者組織樣本中發現有34%存在TP53基因突變、25%存在KRAS基因突變、17%存在ARID1A基因突變[13] 。 ICC中常見的染色體臂變化包括8q、17q和20q的拷貝數擴增以及4q、17p和18q的拷貝數缺失[14] 。在不同地域， ICC的拷貝數變化也會略有不同。
近年來的研究也發現ICC的發生發展與腫瘤細胞中異常表達的非編碼RNA存在一定的相關性。非編碼RNA是一類沒有編碼蛋白質能力的RNA總稱，它不僅對腫瘤的發生發展以及侵襲轉移過程起作用，還能通過調控基因表達來影響腫瘤細胞的增殖和凋亡。 miRNA是非編碼RNA的一種，一項研究[15]表明ICC中miR-370可抑制原癌基因MAP3K8 。 miR-204上調可抑制ICC細胞表皮間充質轉化。此外， miR-214、miR-21等也會影響ICC細胞增殖和轉移。 miRNA也可以是膽道腫瘤的一種生物標志物。與健康人群或良性膽道疾病人群相比， miR-106a在ICC患者血液中顯著低表達。 Plieskatt等[16]發現8個miRNAs在ICC血液中表達，在正常對照中較少表達。 Meng等[17]發現2種miRNAs(miR-21和miR-200b)與膽管癌化療耐藥相關。綜上可見，隨著對非編碼RNA的了解逐漸深入，將為ICC的治療提供新思路。

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