吃了抗病毒藥還能查到病毒，當心“低病毒血癥” _健康小知識

有病友問我，吃了多年的抗病毒藥，病毒一直穩定控制在檢測下限。昨天檢查病毒出現了反彈，問我是不是耐藥了？
看了一下他的檢查結果，病毒量500多個，而之前的檢查都低于檢測下限。
這種情況血液少量存在的病毒，在臨床稱為低病毒血癥。這并不是耐藥，但是有可能會誘發耐藥，并有可能讓病情仍在緩慢進展。

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什么是低病毒血癥？
低病毒血癥這一概念來自于艾滋病研究領域，指的是抗病毒治療過程中患者體內病毒數量持續維持在較低水平，但不完全消失。慢性乙肝也存在低病毒血癥這一現象，指的是血漿中乙肝病毒持續存在或偶爾可測到，但HBV病毒DNA載量檢測低于2000IU/ml 。這種情況普通的PCR技術檢測不出來，而靈敏度高高敏PCR技術才可以檢測到病毒。近期發表的一些數據顯示，即使接受一線HBV抗病毒藥物治療，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者（CHB）患者處于低病毒血癥。
低病毒血癥可以分為兩類
持續性低病毒血癥是指用靈敏的qPCR法檢測至少2次，每次間隔3~6個月，血清HBVDNA均為陽性，但均＜2000IU/ml；
間歇性低病毒血癥是指用靈敏的qPCR法檢測至少3次，每次間隔3~6個月， HBVDNA呈間歇性陽性，但＜2000IU/ml 。

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為什么會存在低病毒血癥？
低病毒血癥發生的可能機制主要有兩點：
1、口服抗病毒藥對HBV逆轉錄過程的競爭性抑制特性使之無法100%阻斷DNA鏈合成，可能會導致部分抗病毒藥治療患者的血清HBVDNA持續或間歇高于檢測下限；
2 ，肝臟發生炎癥性損傷后，感染了HBV的肝細胞同樣參與了損傷后的代償性增殖。由于感染肝細胞內以附加體形式存在的cccDNA缺乏染色體特有的著絲粒，其在細胞有絲分裂過程中難以有效進入子代細胞新形成的細胞核內，導致子代細胞內cccDNA的丟失和cccDNA池的稀釋。但是隨著肝細胞代償性增殖減慢， cccDNA不能被有效稀釋會出現cccDNA蓄積。
2019年?的《中國慢性乙型肝炎防治指南》按照強效低耐藥原則，將丙酚替諾福韋（TAF）、替諾福韋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）作為一線抗病毒藥物。
早期的抗病毒藥物比如拉米夫定、替比夫定和阿德福韋酯，由于耐藥靶點不高，很容易存在耐藥的病例，新指南同時建議服用傳統抗病毒藥物改用一線藥物。
需要說明的是，即使換成一線藥物恩替卡韋，也會有相當一部分病例存在低病毒血癥，這是因為拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯三種傳統藥物和恩替卡韋存在相似的耐藥位點，對于傳統三種藥物耐藥的慢乙肝患者，同時也會對恩替卡韋耐藥。

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診斷低病毒血癥要注意的事項有哪些？
(1)患者對抗病毒治療的依從性差。
如患者漏服抗病毒藥，自己減少藥物劑量，或改為隔天服藥，或服藥方法不當等，如ETV未遵從餐前或餐后至少2h空腹服用；丙酚替諾福韋最好隨餐一起服用等；
(2)基線HBVDNA水平對48周抗病毒藥治療效果的影響。
HBVDNA水平≥10的8次方拷貝/ml的患者治療至52周時HBVDNA雖有明顯下降，但仍可檢測到的概率為33.8% ，持續治療3年時為23.5% 。對這些高病毒載量患者或許應該延長治療后再觀察時間再作低病毒血癥的診斷。

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(3)HBV耐藥突變。
包括恩替卡韋治療后耐藥，拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯經治的恩替卡韋耐藥；