晚期肺癌奧西替尼耐藥后怎么辦？做個基因檢測，有時可吃回一代藥 _健康小知識

這是一個69歲女性病人， 2019年確診肺癌并做了根治手術，但分期比較晚，為IIIA期腺癌，微乳頭成分占40% ，術后按當時的指南，行術后輔助化療4周期。一年后2020年出現鎖骨上淋巴結轉移，基因檢測提示EGFR19外顯子突變，口服一代靶向藥吉非替尼，但7個月后耐藥。耐藥后重新抽血進行基因檢測，提示EGFR19外顯子及EGFR20T790M突變，果斷換三代奧西替尼。近期患者出現大量胸腔積液，胸膜轉移，評估病情進展，奧西替尼耐藥。再次行胸腔積液NGS基因檢測，結果提示EGFR19外顯子、EGFR20T790M、EGFR20C797S突變，對于這種奧西替尼耐藥后出現C797S繼發突變的晚期肺癌，后續治療該怎么辦？

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C797S繼發突變是奧希替尼耐藥后一大原因，也是奧希替尼耐藥后的主要機制，占比15%-20% 。按照其結構的不同又可分為順式和反式。具有包括三種類型：
1.C797S順式（cis）突變為C797S與T790M突變同時出現，并且兩者位于同一等位基因上；
2.C797S反式（trans）突變為C797S與T790M突變同時出現，但兩者位于不同的等位基因上；
3.C797S單突變為出現C797S突變，不伴有T790M突變。

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前期研究顯示，無論是一線還是二線用奧希替尼，耐藥后都有可能會出現C797S突變。奧西替尼二線使用，耐藥后出現上述第一種順式突變多見，反式突變少見。而奧西替尼一線使用，耐藥后出現上述第三種單突變多見。為何突變類型要分得這么細，其原因是不同類型突變，治療有很大差別。
如果是C797S單突變，可用一代或二代克服，即三代耐藥后序貫1代或二代靶向藥治療。從耐藥機制看，奧希替尼一線使用，耐藥機制較簡單，出現C797S單突變，可用回一代，后續可能還有機會用回三代。
對于C797S反式突變，目前的共識是建議一代+三代的方案，即奧西替尼聯合吉非替尼的模式。

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對于C797S順式突變，需要采用西妥昔單抗（愛必妥）+布格替尼（曾用名布加替尼）。布格替尼是EGFR、ALK的雙靶點藥物，已在2022年03月在我國上市，西妥昔單抗聯合布格替尼，可以增強布格替尼對EGFRDel19/T790M/C797S順式突變的活性。
上述患者基因檢測中未明確區分到底是順式突變還是反式突變，但從前期用藥情況來看，奧西替尼二線使用后耐藥，順式突變可能性更大。后續用藥建議是布格替尼聯合愛必妥，但布格替尼才在國內上市，價格高昂。如果不選擇這個治療方案，也可以考慮化療聯合抗血管生成藥藥物。
【晚期肺癌奧西替尼耐藥后怎么辦？做個基因檢測，有時可吃回一代藥】兩款有希望的四代EGFR靶向藥， BLU-945及CH7233163 ，可能能夠克服奧西替尼耐藥后多種突變，但目前均在試驗階段。