《自然》：這種扭曲的“畸形”DNA，竟是打敗腫瘤的秘密武器 _健康小知識

【《自然》：這種扭曲的“畸形”DNA，竟是打敗腫瘤的秘密武器】▎藥明康德內容團隊編輯
2018年，諾貝爾生理學或醫學獎被授予兩位癌癥免疫療法的先驅。這一開創性的領域徹底改變了癌癥的治療，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法讓許多癌癥患者從“無藥可治”變為“十年無癌” 。
盡管如此，仍有很多癌癥十分棘手，連免疫療法也拿它們沒轍。今天，一支國際科研團隊在頂尖學術期刊《自然》發表論文，為癌癥治療帶來新的突破，他們展示的一種創新方法，有望拿下這類能夠逃脫免疫療法的癌癥。
引人注目的是，這種新療法的關鍵是一類看似“畸形”的DNA：Z-DNA 。
說到DNA分子，很多人知道它是經典的雙螺旋結構。 1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同破解了DNA的雙螺旋結構，并因為這一重要發現贏得1962諾貝爾生理學或醫學獎。沃森和克里克發現的DNA雙螺旋屬于“右撇子” ，呈右旋形態（right-handedtwist），也被稱為B-DNA ，是生理條件下最常見的DNA構型。
70年代，科學家們無意中發現，在一些特殊情況下，右旋的B-DNA會翻轉，出現相反的左旋形態。這些“左撇子”DNA看起來相當扭曲（zigzag），也被稱為Z-DNA 。

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什么情況下會出現左旋的Z-DNA？這些特殊形態的DNA有沒有用、有什么用？在發現Z-DNA后的很長一段時間內都是謎團。科學家們直到最近才漸漸發現，左旋雙螺旋的DNA分子雖然比例很低，但在自然界中具有特定的生物功能。
Z-DNA已知的一個作用是調節對病毒的免疫反應。這一過程涉及兩種蛋白質， ADAR1（RNA腺苷脫氨酶1）和ZBP1（Z-DNA結合蛋白），它們能特異性識別Z-DNA并與之結合。
主導此次研究的科學家在先前的工作中發現， ADAR1和ZBP1都具備叫做“Zα結構域”的蛋白片段，以此與Z-DNA結合。 ADAR1使細胞關閉針對自身的免疫反應， ZBP1則打開了細胞炎性死亡的信號途徑，讓被感染的細胞自行了結。
正常細胞中ADAR1和ZBP1很少存在，在炎性環境下由干擾素誘導表達。因此毫不意外，在腫瘤的炎性環境中，這兩種蛋白現身了，尤其是在支持癌細胞生長的腫瘤相關成纖維細胞內。
研究人員發現，腫瘤往往借助ADAR1來抑制細胞死亡途徑，這也正是癌細胞能夠抵抗免疫檢查點抑制劑攻擊的一個決定性因素。因此，理論上說解除ADAR1的“保護” ，可以有效地防止癌細胞不受控制地生長。
然而目前臨床上并沒有可行的ADAR1抑制劑。于是， Z-DNA登場了。

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▲藥物誘導DNA翻轉，形成Z-DNA ，激活ZBP1 ，誘導細胞炎性死亡。這一途徑在腫瘤內被激活，但在正常細胞內不被激活。（圖片來源：參考資料[2]；Credit：AlanHerbert）
研究人員找到了一種小分子藥物，其作用是在細胞中觸發B-DNA翻轉，形成扭曲的左旋Z-DNA 。這樣一來可以激活另一種結合Z-DNA的蛋白ZBP1 ，誘導腫瘤相關成纖維細胞走上炎性死亡的道路，讓腫瘤生長失去支持，給癌細胞來個“釜底抽薪” 。
接下來，再使用免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1抗體）時，便可進一步增強免疫系統對腫瘤的殺傷力。
在黑色素瘤小鼠模型中，研究人員證明這種策略確實可以提高免疫療法的效果，使原本對免疫檢查點抑制劑“無感”的小鼠受益于免疫療法。