一項對119例復發髓母細胞瘤的研究揭示復發髓母細胞瘤的分子生物學特征( 二 ) _健康小知識

4、各型腫瘤在復發時的遺傳學特征
☆SHH嬰幼兒亞型和SHH非嬰幼兒亞型在復發時遺傳學特征不同
SHH嬰幼兒亞型和非嬰幼兒亞型在復發時獲得的遺傳學改變在類型和頻率上存在差異，非嬰幼兒亞型在復發時染色體臂層面的改變多于嬰幼兒亞型（59%,70/119vs32%,20/62 ， p＜0.001）。但是，與嬰幼兒型相比，非嬰幼兒型獲得的腫瘤驅動基因突變明顯較少（7%,5/72vs32%13/41 ， p=0.001）。 SHH通路相關基因突變在這兩型中均較為常見，且在復發時得以保持（嬰幼兒型6/6 ，非嬰幼兒型6/8）。

文章圖片
圖1D-F：染色體臂CNV、焦點CNV以及腫瘤驅動基因突變在復發MB中獲得和維持的情況
在SHH嬰幼兒亞型中，關鍵驅動基因突變和CNVs的數量在復發時沒有顯著的增加，本研究中33%的復發腫瘤（4/12）存在15號染色體的獲得，而對照初發隊列未發現此改變（0/23）。在SHH非嬰幼兒亞型中，復發時染色體臂層面CNVs顯著增多（p=0.044）。與初發腫瘤相比，復發腫瘤染色體4p/4q獲得和10p缺失明顯增多。復發時焦點CNV和驅動基因突變的數量沒有顯著增加。但TP53突變除外（復發8/19vs初發6/59；p=0.004）。 TP53突變腫瘤染色體臂層面CNVs數量增加（突變型8.14vs野生型3.8）。未觀察到MYCN擴增在復發腫瘤中的增加。
☆TP53突變在復發WNT型腫瘤中普遍存在
復發時WNT型腫瘤最常見的遺傳學改變是6號染色體單體和CTNNB1突變（5/5 ， 100%），并得以保留。 4例腫瘤存在TP53突變，并從初發時得到保留。與對照的初發腫瘤相比， TP53突變的比例明顯較高（對照組3/24）。
☆G3型腫瘤在復發時出現新的遺傳事件較少
復發G3型腫瘤中新出現的驅動基因突變和焦點CNV較少，但與初發隊列相比，染色體2q獲得和15號染色體丟失的比例較高。
☆G4型腫瘤在復發時出現新的遺傳事件較多
G4型腫瘤在復發時的遺傳學特征與初發時的差異最大。復發時基因突變和CNV的數量明顯增多（圖4A）。在染色體臂水平，復發腫瘤17p和11p缺失的比例較高（20/25和10/25），主要是從初發時維持至復發。而復發時9p、10p、20p和20q的缺失也明顯增多，主要是在復發時獲得。復發G4型腫瘤出現焦點CNV事件很少，但CDK6和CDK14的共擴增明顯增多，這一改變主要在復發時獲得，并出現在21%（4/19）的腫瘤中。初發G4型腫瘤的驅動基因突變較少，但復發腫瘤中可發現數個高頻突變，其中USH2A、DDX3X、CHD7、NEB、EPHA7、GTF3C1的比例明顯高于初發隊列。值得注意的是，致病性的USH2A突變最常見（圖4F），在復發G4型腫瘤中的比例為17%（4/23），其中2例自初發時維持，另2例在復發時獲得。而初發腫瘤中未發現該突變。

文章圖片
圖4A：初發和復發G4型腫瘤遺傳學改變的數量對比
圖4F：復發G4型腫瘤中USH2A基因的突變位點
【一項對119例復發髓母細胞瘤的研究揭示復發髓母細胞瘤的分子生物學特征】5、復發MB的信號傳導通路存在異常
復發MB中存在某些關鍵信號通路的改變，包括染色質修飾、PI3K-Akt、細胞周期和DNA損傷修復（DDR）相關通路。研究者對具有完整基因突變和CNV數據的29例腫瘤的信號通路的改變進行研究。共55%（16/29）的復發MB存在DDR/細胞周期相關通路的改變，除TP53突變外（7/29），其他DDR通路相關基因的高頻突變包括ATM和BRCA2突變。 DDR相關基因的改變在所有分型中均可見，但主要發生于SHH非嬰幼兒亞型和G4型，主要由初發維持至復發。 55%（16/29）的復發MB存在與染色質修飾通路相關的異常事件，在所有分型中均常見，主要在復發時獲得。但沒有高頻基因突變，主要由一系列低頻事件引起。 PI3K-AKT通路的改變發生于28%的腫瘤（8/29），在所有分型中均可見，主要在復發時獲得。 PTEN突變或CNV最常見（3/29 ， 10%）。