一項對119例復發髓母細胞瘤的研究揭示復發髓母細胞瘤的分子生物學特征 _健康小知識

研究背景
經標準治療后，約1/3的髓母細胞瘤（Medulloblastoma ， MB）患者會出現復發，復發后患者長期生存的概率很低。但復發髓母細胞瘤的遺傳學特征尚缺乏研究。了解復發髓母細胞瘤的關鍵分子生物學事件及其與初發腫瘤的關系是未來開發新治療手段的關鍵。
近10年來，基因組學研究的發展揭示了髓母細胞瘤的分子生物學特征。每個分子亞型的遺傳學機制，流行病學特征和預后不同。目前已經確定了一些有效的預后標志，如SHH型腫瘤中的TP53突變和MYCN擴增， G3型腫瘤中的MYC擴增。這為初發髓母細胞瘤的診斷和創新治療提供了理論基礎。然而，針對復發髓母細胞瘤的同類型研究較為缺乏，這主要是由于復發時接受手術的比例較低。本研究歸納了119例復發髓母細胞瘤的遺傳學特征，確定了復發髓母細胞瘤的關鍵遺傳學事件，并分析了它們在疾病進展過程中的演變。
研究方法
本研究共獲取了來自英國CCLG的57例復發髓母細胞瘤樣本（其中55例有對應的初發腫瘤樣本）。另28例復發MB樣本用于DNA甲基化分析。為明確髓母細胞瘤的診斷，除常規病理檢查外，還進行了DNA甲基化分型。本研究中， 4例樣本因甲基化特征不符合MB而被排除（2例尤文肉瘤， 2例GBM）。為擴大樣本量，還獲取了ICGC提供的38例復發MB的二代測序結果，因此本研究共納入了119例復發MB 。另外研究者對比了一項對282例初發髓母細胞瘤的研究數據（包括分子分型、DNA甲基化及基因突變數據）（NorthcottPAetal,Nature,2017）。
本研究對腫瘤進行分子分型，其中SHH型腫瘤細分為嬰幼兒型（＜4歲，共10例）和非嬰幼兒型。并分析了腫瘤染色體臂水平的拷貝數變異（CNV）和焦點拷貝數變異。其中焦點拷貝數變異共分析了63個關鍵基因所在的位點（＜12Mb）。在基因突變分析中，共分析了71個關鍵基因的突變，包括初發MB的高頻驅動基因突變，以及在腫瘤復發時獲得的致病性基因突變。 CNV和基因突變的狀態分為“獲得”（初發腫瘤不存在，復發腫瘤存在）；“維持”（初發和復發腫瘤均存在）；“確診時未知”（無法獲得原發腫瘤數據，復發腫瘤存在）。另外研究者分析了與復發MB相關的信號通路的改變。
研究結果
1、腫瘤的分子分型（分子亞型）在復發時保持恒定
腫瘤的分子分型（包括新的分子亞型）在復發時與初發一致，但也有例外。在57例可進行DNA甲基化分析的腫瘤中， 56例（98%）在初發時和復發時的分子亞型一致。在SHH型中， 18/20（90%）例腫瘤的分子亞型在復發時與初發一致。在G3&G4型中， 4例腫瘤的分子亞型在復發時發生改變（4/24）。在初發時均為VIII亞型，而復發時3例變為V亞型， 1例變為VII亞型。無高頻的分子遺傳學改變與上述亞型的變化現象相關。
2、復發MB的預后與分子分型和復發時是否接受CSI相關
正如預期的那樣，在有生存數據的患者中，不同分子分型的患者從確診到復發的時間間隔有顯著差異（p=0.002）（圖1B）。分子分型也與復發后的疾病進展有關（圖1C）。

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圖1B-C：不同分子分型腫瘤確診至復發，以及復發至死亡（或最后一次隨訪）的時間
3、復發時遺傳事件的產生和維持在不同分型之間存在差異
在復發MB中，拷貝數變異CNVs和驅動基因突變較初發腫瘤發生了顯著的變化。總體而言， 40%（239/597）的遺傳學事件是新發的。但大多數遺傳事件（60%）與初發腫瘤保持一致。復發MB遺傳事件改變的類型以及頻率在不同分型之間也存在顯著差異（圖1D-F），其中G4型的改變最多，而WNT型和G3型的改變相對較少。總體而言，在復發時獲得的致病性基因突變的總量在各個亞組之間是相等的。