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向下厭食癥，向上暴飲暴食？科學家找到飲食神經元的關鍵“分子開關”

健康知識養生常識

下丘腦的弓形核（ARH）的AgRP神經元和POMC神經元是控制食欲的兩類神經元 ， 其中AgRP神經元產生食欲 ， POMC神經元抑制食欲 。 白脂素是由脂肪組織釋放的一種蛋白類激素 ， 可以激活AgRP神經元 ， 抑制POMC神經元 。
已有研究表明抑制AgRP神經元后小鼠產生厭食癥狀 ， 而激活該類型神經元后 ， 即便小鼠處于飽腹狀態也會繼續進食 。 盡管AgRP神經元對進食具有雙向調控作用 ， 但目前尚無針對該環路治療的特定靶點 。
向下厭食癥，向上暴飲暴食？科學家找到飲食神經元的關鍵“分子開關”
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2021年4月21日密歇根大學生命科學研究所RogerD.Cone研究團隊在ScienceTranslationalMedicine雜志上發表文章揭示了黑素皮質素受體3通過調控AgRP神經元環路具有治療厭食癥的潛力 。
向下厭食癥，向上暴飲暴食？科學家找到飲食神經元的關鍵“分子開關”
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【向下厭食癥，向上暴飲暴食？科學家找到飲食神經元的關鍵“分子開關”】MC3R在大腦中分布
研究人員通過透明腦技術檢測MC3R（黑素皮質素受體3）主要分布在下丘腦腹內側核和ARH 。 在神經元類型上 ， MC3R更多的表達在促進飲食的AgRP神經元 。
此外 ， MC3R在下丘腦ARH中的分布具有性別差異性：在雄性小鼠的表達量幾乎是雌性小鼠的2倍 。 MC3R的這種性別差異性分布也存在于人類中 。
隨后研究人員對野生型小鼠和MC3R敲除小鼠進行社交隔離模型后 ， 發現在單籠飼養的MC3R敲除小鼠(無論是雌性還是雄性)出現厭食癥狀 ， 體重減少 ， 并出現焦慮樣癥狀 。
在慢性束縛應激模型中野生型小鼠出現厭食癥狀 ， 然而在敲除MC3R后加重厭食 ， 但只出現在雄性小鼠中 。 即便是不存在應激 ， 敲除MC3R后小鼠仍然出現厭食 。
化學遺傳學技術操縱MC3R的神經元調控飲食行為
為了進一步確定ARH腦區表達MC3R的神經元在飲食中的作用 ， 研究人員通過在MC3R-cre工具小鼠的ARH腦區注射AAV-DREADD-hM3Dq或AAV-DREADD-hM4Di病毒 ， 實現慢性激活或抑制MC3R神經元 。
結果發現在激活上述神經元后可明顯促進小鼠飲食 ， 改善焦慮樣行為；而在抑制該類神經元后則抑制進食 ， 促進焦慮樣行為 。
之前研究表明低劑量的MC3R激動劑d-Trp-8-γ-黑素細胞刺激激素促進飲食 ， 高劑量則會引起厭食癥狀 。 研究人員通過腦室注射MC3R特異性激動劑C18后野生型小鼠產生嚴重的食欲亢進 ， 在給藥后6小時促進食物攝入超過50％ ， 但在敲除MC3R這種激動劑則完全失效 。
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腦室注射C18后慢性抑制ARH腦區AgRP神經元活性后可阻斷C18的促進飲食的作用 。 而在腦室注射MC3R特異性拮抗劑C11后野生型小鼠產生嚴重的厭食癥狀 ， 在給藥后6小時飲食量降低4倍左右 。
研究人員通過在MC4R-cre小鼠室旁核注射AAV-GCAMP6s后,發現在腦室給予C18后確實能夠抑制室旁核MC4R神經元的活性 。 這與之前的研究結果一致：MC3R調控AgRP神經元突觸前釋放抑制性遞質GABA到室旁核MC4R神經元中 。
總的來說 ， 本文通過多種技術確定了MC3R在下丘腦中的分布存在性別差異 ， 并揭示了MC3R化合物在解決暴飲暴食或厭食癥中的巨大潛能 。
【參考文獻】
1.Sweeneyetal.,Sci.Transl.Med.13,eabd6434(2021)文中圖片均來自參考文獻